Од Cocer Peptides 
пред 13 дена
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
Дебелината станува сè посериозен глобален проблем, кој влијае не само на физичкото здравје, туку и тесно поврзана со хронични болести како што се кардиоваскуларните болести и дијабетес тип 2. Пронаоѓањето безбедни и ефективни методи за губење на тежината е клучен фокус на медицинските истражувања. Тизепатид е лек кој делува на двојни рецептори, нудејќи нов пристап за лекување на дебелината.
Слика 1: Структура и почетни чекори на молекуларно сигнализирање преку GIPR и GLP1R во GIPR-GLP1R двојните агонисти RG7697-NNCOO90-2746 и LY3298176.
Механизам со двојни рецептори агонисти на Тизепатид
(1) Механизам за агонисти на GIP рецептори
Физиолошка основа на ГИП рецепторот
ГИП рецепторот е специјализиран клеточен рецептор кој се наоѓа во повеќе органи, вклучувајќи го панкреасот, масното ткиво, црниот дроб и мускулите. На површината на β-клетките на островчињата на панкреасот, кога хормонот GIP се врзува за овој рецептор, тој ги активира интрацелуларните сигнални патишта, што доведува до зголемување на интрацелуларните нивоа на cAMP. cAMP потоа го активира протеинот киназа А, кој преку низа реакции го промовира лачењето на инсулин.
Во масното ткиво, активирањето на GIP рецепторот го регулира метаболизмот на масните клетки. Го промовира навлегувањето на гликозата од адипоцитите, ја зголемува синтезата и складирањето на масни киселини и ја инхибира липолизата. Истражувањата сугерираат дека овој процес може да биде поврзан со зголемување на бројот на транспортери на гликоза (GLUT4), кои го олеснуваат влегувањето на гликозата во адипоцитите, обезбедувајќи суровини за синтеза на масти.
Ефектите на Тизепатид врз ГИП рецепторот
Тизепатид има структура слична на хормонот ГИП и може конкретно да се врзе и да ги активира ГИП рецепторите. Во споредба со ендогениот GIP, Tizepatide има посилен врзувачки афинитет за рецепторите, што овозможува поефикасно активирање на сигналните патишта. Истражувањата покажаа дека по врзувањето за рецепторите, тој може одржливо да ги зголеми нивоата на cAMP, а со тоа значително да го промовира лачењето на инсулин. Во масното ткиво, неговото прецизно регулирање на липидниот метаболизам по активирањето на рецепторот овозможува и навлегување на гликоза од адипоцитите и балансирана синтеза и складирање на масни киселини, спречувајќи прекумерна акумулација на маснотии - критичен фактор за одржување на нормален липиден метаболизам.
Слика 2: Компаративни ефекти на RG7697/NNCOO90-2746 и LY3298176 од клиничките испитувања, освен онаму каде што покажуваат ѕвездичките (демонстрирани само кај глодари).
(2) Механизам за активирање на рецепторот GLP-1
Физиолошка основа на рецепторите на GLP-1
Рецепторот GLP-1 е исто така клеточен рецептор првенствено дистрибуиран во β-клетките на панкреасот, гастроинтестиналниот тракт и мозокот. Во β-клетките на панкреасот, GLP-1 се врзува за рецепторот и ги активира сигналните патишта за промовирање на секрецијата на инсулин. За разлика од GIP, ефектите на GLP-1 се регулирани со нивото на гликоза во крвта: тој промовира лачење на инсулин кога гликозата во крвта е висока и неговите ефекти слабеат кога гликозата во крвта е нормална, што го прави побезбеден.
Во гастроинтестиналниот тракт, активирањето на рецепторот GLP-1 го продолжува задржувањето на храната во желудникот, спречувајќи ги брзите скокови на гликозата во крвта после јадење, а исто така го инхибира лачењето на желудечната киселина, заштитувајќи ја гастроинтестиналната мукоза. Во мозокот, тој делува на регионите кои го контролираат апетитот, го намалуваат гладот и ја зголемуваат ситоста, а со тоа доведува до намален внес на храна.
Ефектите на Тизепатид врз GLP-1 рецепторот
Тизепатид има силен врзувачки афинитет за GLP-1 рецепторите и по активирањето, тој произведува ефекти слични на оние на ендогениот GLP-1. Во однос на регулацијата на гликозата во крвта, тој го промовира лачењето на инсулин врз основа на нивото на гликоза во крвта, а со тоа подобро ја контролира гликозата во крвта. Во гастроинтестиналниот тракт, неговиот ефект на одложување на празнењето на желудникот е поизразен од оној на некои традиционални лекови. Во мозокот, неговиот ефект на потиснување на апетитот е поодржлив, што ефикасно помага во губење на тежината.
(3) Синергистички ефекти на двојниот рецепторски агонизам
Синергистички ефекти во регулирањето на гликозата во крвта
Тизепатид делува и на GIP и на GLP-1 рецепторите, што резултира со подобра регулација на гликозата во крвта. GIP примарно брзо го промовира лачењето на инсулин во раниот постпрандијален период, намалувајќи ги врвовите на гликозата во крвта; GLP-1 продолжува да дејствува во текот на постпрандијалниот процес, не само што го промовира лачењето на инсулин, туку и го одложува празнењето на желудникот, го намалува внесот на храна и одржува стабилни нивоа на гликоза во крвта. Активирањето на двата рецептори истовремено резултира со пооптимална контрола на гликозата во крвта после јадење. На пример, во експериментите со дијабетични животни, Тизепатид го намалил покачувањето на гликозата во крвта после јадење повеќе отколку само лековите GIP или GLP-1, а гликозата во крвта се враќала во нормала побрзо.
Синергистички ефекти врз енергетскиот метаболизам
Во однос на енергетскиот метаболизам, агонистите на ГИП рецепторите промовираат навлегување на гликоза од масните клетки, но под влијание на Тизепатид, синтезата на масти не се акумулира прекумерно. Во меѓувреме, агонистите на рецепторот GLP-1 го потиснуваат апетитот, ја зголемуваат ситоста, го намалуваат внесот на калории и промовираат согорување на масти и трошење енергија. Оваа двојна акција го балансира внесот и потрошувачката на енергија. На пример, во експериментите со животни со дебелина, по користење на Tizepatide за одреден временски период, телесната тежина на животните се намалила, телесните масти се намалиле и базалниот метаболизам се забрзал.
Слика 3: Разлики помеѓу синергистичките агонисти (химери) и структурите на фузија на пептиди
Примена на Тизепатид во третман на дебелина
(1) Ефекти за губење на тежината
Предклинички докази за истражување
Во експериментите со животни, дебели глувци на кои им бил администриран Тизепатид покажале постепено губење на тежината со текот на времето, со поизразено намалување во споредба со контролната група. Анализата на телесните масти откри дека не само што ја намалува масната маса, туку и ја подобрува дистрибуцијата на маснотиите, намалувајќи ја акумулацијата на висцералните масти. Примарните механизми се двојни: прво, активирањето на рецепторот GLP-1 го потиснува апетитот со инхибиција на центарот за глад во мозокот; второ, го промовира согорувањето на мастите и ја зголемува потрошувачката на енергија.
Доказ за клиничко испитување
Во клиничките испитувања насочени кон дебели пациенти, Тизепатид исто така покажа добри ефекти за губење на тежината. Повеќекратните рандомизирани контролирани испитувања покажаа дека по одреден период на третман, телесната тежина на пациентите значително се намалила. На пример, во 24-неделно испитување, групата на третмани доживеала просечно губење на тежината од приближно 10%, додека плацебо групата покажала мала промена. Дополнително, обемот на половината и обемот на колковите на пациентите исто така се намалија, што покажува дека не само што промовира губење на тежината, туку и ја подобрува дистрибуцијата на маснотиите и го намалува ризикот од болести поврзани со дебелината.
(2) Подобрување на индикаторите поврзани со метаболичен синдром
Подобрена регулација на гликозата во крвта
Пациентите со дебелина често имаат проблеми со гликозата во крвта, а Тизепатид ја подобрува контролата на гликозата во крвта додека промовира губење на тежината. Во клиничките испитувања, пациентите доживеале значително намалување на гликозата во крвта на гладно, гликозата во крвта после јадење и хемоглобинот A1c (долгорочен индикатор за контрола на гликозата во крвта) по третманот. Тоа е затоа што делува преку механизми на двојни рецептори, промовирајќи го лачењето на инсулин и ја зголемува чувствителноста на инсулин, додека исто така го одложува празнењето на желудникот и ја намалува брзата апсорпција на храната. Во споредба со традиционалните антидијабетични лекови, не само што ја намалува гликозата во крвта, туку и промовира губење на тежината, нудејќи поголеми придобивки за дебелите пациенти со дијабетес.
Подобрување на регулацијата на липидите
Дебелината е често придружена со дислипидемија, како што се покачени триглицериди и нивоа на липопротеини со висока густина (HDL). Тизепатид може да ги регулира липидите: по администрацијата, пациентите доживеаја намалени нивоа на триглицериди и зголемени нивоа на HDL. Ова може да биде поврзано со неговото регулирање на липидниот метаболизам, како што е промовирање на апсорпција на гликоза од масните клетки, намалување на ослободувањето на масни киселини и подобрување на оксидацијата на мастите, со што се подобрува липидниот профил и се намалува ризикот од кардиоваскуларни болести.
(3) Потенцијални придобивки за кардиоваскуларниот систем
Регулација на крвниот притисок
Дебелината е еден од факторите на ризик за хипертензија. Клиничките студии покажаа дека по третманот со Тизепатид, систолниот и дијастолниот крвен притисок кај пациентите се намалуваат. Ова може да биде поврзано со губење на тежината и подобрување на метаболизмот: губењето на тежината го намалува товарот на срцето, а подобрените нивоа на гликоза и липиди во крвта помагаат во обновувањето на васкуларното здравје и намалувањето на васкуларниот отпор. Дополнително, неговите ефекти врз гастроинтестиналниот тракт може индиректно да влијаат на невроендокрината регулација, а со тоа да го регулираат крвниот притисок.
Васкуларни заштитни ефекти
Хроничното воспаление и оксидативниот стрес се чести кај дебели пациенти, што може да го оштети васкуларниот ендотел и да промовира атеросклероза. Тизепатид го штити васкуларниот ендотел преку подобрување на метаболизмот, намалување на ослободувањето на воспалителни фактори и намалување на оксидативниот стрес. Истражувањата покажуваат дека по третманот, воспалителните маркери на пациентите како што е Ц-реактивниот протеин (CRP) се намалиле, а индикаторите за васкуларната ендотелијална функција како што е ослободувањето на азотен оксид се зголемиле, што укажува на подобрено васкуларно здравје и помага во спречување на кардиоваскуларни болести.
Заклучок
Тизепатид покажува значителен потенцијал во третманот на дебелината со истовремено делување на GIP и GLP-1 рецепторите. Тоа не само што ефикасно промовира губење на тежината, туку и ги подобрува метаболичките индикатори како што се нивото на гликоза и липиди во крвта, истовремено обезбедувајќи кардиоваскуларна заштита. Преку своите повеќеслојни механизми на дејство, тој нуди нова опција за третман за дебелината и сродните состојби.
Извори
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Фармакотерапија за дебелина: дејство на инкретин во централниот нервен систем[J]. Трендови во фармаколошките науки, 2023, 44 (1): 50-63. DOI: 10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Џенсен Т.Л., Нден АБО, Карстофт К, и др. Тирзепатид. Двоен агонист на рецепторот GLP-1/GIP, Третман на дијабетес тип 2 и дебелина[J]. Drugs of the Future, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Тирзепатид е неурамнотежен и пристрасен двоен GIP и GLP-1 рецептор агонист[J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Бастин М, Андреели Ф. Двојни GIP-GLP1-рецепторски агонисти во третманот на дијабетес тип 2: краток преглед на новите податоци и терапевтскиот потенцијал[J]. Дијабетес метаболичен синдром и дебелина-цели и терапија, 2019, 12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Производ достапен само за истражувачка употреба:
