By Cocer Peptides 
13 andro lasa izay
NY LAHATSORATRA SY NY VOKATRA REHETRA Atolotra ato amin'ity tranokala ity dia natao hanaparitahana ny fampahafantarana SY TANJONA FAMPIANARANA IHANY.
Ny vokatra omena amin'ity tranokala ity dia natao manokana ho an'ny fikarohana in vitro. Ny fikarohana ao anaty vitro (latina: *amin'ny fitaratra*, midika hoe amin'ny fitaratra) dia atao ivelan'ny vatan'olombelona. Ireo vokatra ireo dia tsy fanafody, tsy nankatoavin'ny US Food and Drug Administration (FDA), ary tsy tokony hampiasaina hisorohana, hitsaboana, na hanasitranana toe-pahasalamana, aretina, na aretina. Voararan'ny lalàna tanteraka ny fampidirana ireo vokatra ireo amin'ny vatan'olombelona na biby amin'ny endriny rehetra.
Lasa olana goavana maneran-tany ny matavy loatra, tsy ny fahasalamana ara-batana ihany fa mifandray akaiky amin'ny aretina mitaiza toy ny aretim-po sy ny diabeta karazany 2. Ny fitadiavana fomba fampihenana lanja azo antoka sy mahomby dia ivon'ny fikarohana ara-pitsaboana. Tizepatide dia zava-mahadomelina izay miasa amin'ny mpandray roa, manolotra fomba fiasa vaovao amin'ny fitsaboana matavy loatra.
Sary 1: Ny rafitra sy ny dingana voalohany amin'ny famantarana molekiola amin'ny alàlan'ny GIPR sy GLP1R ao amin'ny agonista roa GIPR-GLP1R RG7697-NNCOO90-2746 sy LY3298176.
Ny Mekanisma Agonista Dual Receptor an'i Tizepatide
(1) GIP Receptor Agonist Mechanism
Fisiolojika fototra amin'ny GIP Receptor
Ny mpandray ny GIP dia mpikatroka sela manokana hita ao amin'ny taova maro, ao anatin'izany ny pancreas, ny tavy adipose, ny atiny ary ny hozatra. Eo ambonin'ny sela β nosy pancreatic, rehefa mifatotra amin'io receptor io ny hormonina GIP, dia manetsika ny lalan'ny famantarana intracellular izy io, mitarika amin'ny fitomboan'ny haavon'ny cAMP intracellular. Ny cAMP avy eo dia manetsika proteinina kinase A, izay, amin'ny alàlan'ny fanehoan-kevitra maromaro, dia mampiroborobo ny famokarana insuline.
Ao amin'ny tavy adipose, ny fampahavitrihana ny receptor GIP dia mifehy ny metabolisma adipocyte. Mampiroborobo ny fidiran'ny glucose amin'ny adipocytes izy io, mampitombo ny synthesis sy ny fitehirizana asidra matavy, ary manakana ny lipolysis. Ny fikarohana dia manoro hevitra fa ity dingana ity dia mety mifandray amin'ny fitomboan'ny isan'ny mpitatitra glucose (GLUT4), izay manamora ny fidiran'ny glucose ao amin'ny adipocytes, manome akora ho an'ny synthesis tavy.
Ny vokatry ny Tizepatide amin'ny GIP Receptor
Ny Tizepatide dia manana rafitra mitovy amin'ny hormonina GIP ary afaka mamehy manokana sy manetsika ireo mpandray ny GIP. Raha ampitahaina amin'ny GIP endogenous, ny Tizepatide dia manana fifandraisana matanjaka kokoa ho an'ny mpandray, izay mamela ny fampahavitrihana mahomby kokoa ny lalana famantarana. Nasehon'ny fikarohana fa aorian'ny fifamatorana amin'ireo mpandray, dia afaka mampitombo ny haavon'ny cAMP izy io, ka mampiroborobo ny famokarana insuline. Ao amin'ny tavy adipose, ny fandrindrana mazava tsara ny metabolisma lipida aorian'ny fampahavitrihana ny receptor dia ahafahan'ny gliokaozy hidiran'ny adipocytes sy ny synthesis voalanjalanja sy ny fitehirizana asidra matavy, manakana ny fanangonan-tavy be loatra - singa manan-danja amin'ny fitazonana ny metabolisma lipida ara-dalàna.
Sary 2: Ny fiantraikan'ny fampitahana amin'ny RG7697 / NNCOO90-2746 sy LY3298176 avy amin'ny fitsapana klinika, afa-tsy izay manondro ny asterisk (naseho tamin'ny biby mpikiky).
(2) GLP-1 Receptor Activation Mechanism
Fisiolojika fototra amin'ny GLP-1 Receptors
Ny mpikatroka GLP-1 koa dia mpikatroka sela izay mizara voalohany indrindra amin'ny sela β pancreatic, ny trakta gastrointestinal ary ny atidoha. Ao amin'ny sela β pancreatic, ny GLP-1 dia mifatotra amin'ny mpandray ary manetsika ny lalan'ny famantarana mba hampiroboroboana ny famokarana insuline. Tsy toy ny GIP, ny fiantraikan'ny GLP-1 dia fehezin'ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra: mampiroborobo ny famokarana insuline izy io rehefa ambony ny glucose amin'ny rà ary mihamalemy ny fiantraikany rehefa ara-dalàna ny glucose ao amin'ny ra, ka mahatonga azy ho azo antoka kokoa.
Ao amin'ny taratasy mivalona amin'ny gastrointestinal, ny fampahavitrihana ny mpandray ny GLP-1 dia manitatra ny fitehirizana sakafo ao amin'ny vavony, manakana ny fiakaran'ny glucose amin'ny ra postprandial haingana, ary koa manakana ny famokarana asidra gastric, miaro ny mucosa gastrointestinal. Ao amin'ny ati-doha dia miasa amin'ny faritra mifehy ny fahazotoan-komana izy, mampihena ny hanoanana ary mampitombo ny fahafaham-po, ka mahatonga ny fihenan'ny fihinanana sakafo.
Ny fiantraikan'ny Tizepatide amin'ny receptor GLP-1
Ny Tizepatide dia manana fifandraisana matanjaka amin'ny mpandray ny GLP-1, ary rehefa mihetsika dia miteraka vokatra mitovy amin'ny an'ny GLP-1 endogenous. Amin'ny resaka fifehezana glucose amin'ny ra, dia mampiroborobo ny famokarana insuline mifototra amin'ny haavon'ny glucose ao amin'ny ra izy io, ka hifehy tsara kokoa ny glucose amin'ny ra. Ao amin'ny taratasy mivalona amin'ny gastrointestinal, ny fiantraikan'ny fanemorana ny fandaozana ny gastric dia miharihary kokoa noho ny an'ny fanafody nentim-paharazana sasany. Ao amin'ny ati-doha, ny vokany manafoana ny fahazotoan-komana dia maharitra kokoa, manampy amin'ny fampihenana ny lanjany.
(3) Vokatry ny Synergistic amin'ny Agonism Receptor Dual
Fiantraikany synergista amin'ny fifehezana ny glucose amin'ny rà
Ny Tizepatide dia miasa amin'ny GIP sy GLP-1 receptors, ka mahatonga ny fifehezana glucose tsara kokoa. Ny GIP dia mampiroborobo haingana ny famokarana insuline amin'ny vanim-potoana voalohan'ny postprandial, mampihena ny tampon'ny glucose amin'ny ra; Ny GLP-1 dia manohy miasa mandritra ny fizotran'ny postprandial, tsy mampiroborobo ny famokarana insuline fotsiny fa manemotra ny fandaozan'ny vavony, mampihena ny fihinanana sakafo ary mitazona ny haavon'ny glucose amin'ny ra. Ny fampandehanana ireo receptors roa miaraka dia miteraka fifehezana glucose amin'ny ra aorian'ny sakafo. Ohatra, tamin'ny fanandramana biby diabeta, ny Tizepatide dia nampihena ny fiakaran'ny glucose amin'ny ra aorian'ny sakafo mihoatra noho ny fanafody GIP na GLP-1 irery, ary ny glucose amin'ny rà dia niverina haingana kokoa.
Fiantraikan'ny Synergistic amin'ny Metabolisma angovo
Raha ny momba ny metabolisma angovo, ny agonista mpandray ny GIP dia mampiroborobo ny fidiran'ny glucose amin'ny sela matavy, fa eo ambanin'ny fitaoman'ny Tizepatide dia tsy miangona be loatra ny synthesis tavy. Mandritra izany fotoana izany, ny agonista mpandray ny GLP-1 dia manafoana ny fahazotoan-komana, mampitombo ny fahafaham-po, mampihena ny fihinanana kaloria, ary mampiroborobo ny fandoroana tavy sy ny fandaniana angovo. Ity hetsika roa ity dia mampifandanja ny fidiran'ny angovo sy ny fandaniana. Ohatra, amin'ny fanandramana biby matavy loatra, taorian'ny fampiasana ny Tizepatide nandritra ny fotoana ela, dia nihena ny lanjan'ny biby, nihena ny tavin'ny vatana, ary nihanalefaka ny metabolisma basal.
Sary 3: Ny fahasamihafana misy eo amin'ny agonista synergistic (chimeras) sy ny firafitry ny fusion peptide
Fampiharana ny Tizepatide amin'ny fitsaboana matavy loatra
(1) Vokatry ny fihenan'ny lanja
Porofon'ny fikarohana préclinical
Ao amin'ny fanandramana biby, ny totozy matavy be nomena an'i Tizepatide dia nampiseho fihenan-danja tsikelikely rehefa mandeha ny fotoana, miaraka amin'ny fihenam-bidy kokoa raha oharina amin'ny vondrona mpanara-maso. Ny fanadihadiana momba ny tavy amin'ny vatana dia nanambara fa tsy vitan'ny hoe mampihena ny tavy faobe ihany koa fa manatsara ny fitsinjarana tavy, mampihena ny fanangonana tavy visceral. Ny rafitra fototra dia roa sosona: voalohany, ny fampahavitrihana ny mpandray ny GLP-1 dia manafoana ny fahazotoan-komana amin'ny alàlan'ny fanakanana ny foiben'ny hanoanana ao amin'ny atidoha; faharoa, mampiroborobo ny fandoroana tavy izany ary mampitombo ny fandaniana angovo.
Porofon'ny fitsarana klinika
Ao amin'ny fitsapana klinika mikendry ny marary matavy loatra, ny Tizepatide dia naneho fiantraikany tsara amin'ny fihenan'ny lanjany. Nasehon'ny fitsapana voafehy maromaro maromaro fa taorian'ny fitsaboana dia nihena be ny lanjan'ny marary. Ohatra, tamin'ny fitsapana 24-herinandro, ny vondrona fitsaboana dia niaina fihenam-bidy eo ho eo amin'ny 10% eo ho eo, raha ny vondrona placebo kosa dia naneho fiovana kely. Fanampin'izany, nihena ihany koa ny manodidina ny andilana sy ny manodidina ny andilana, izay midika fa tsy vitan'ny hoe mampiroborobo ny fampihenana ny lanjany izany fa manatsara ny fitsinjarana tavy ary mampihena ny mety hisian'ny aretina mifandray amin'ny matavy loatra.
(2) Fanatsarana ny famantarana mifandraika amin'ny aretin'ny metabolika
Fanatsarana ny fifehezana ny glucose amin'ny rà
Matetika ny marary matavy loatra dia manana olana amin'ny glucose amin'ny rà, ary ny Tizepatide dia manatsara ny fifehezana ny glucose amin'ny rà ary mampiroborobo ny fihenan-danja. Ao amin'ny fitsapana klinika, ny marary dia niaina fihenam-bidy lehibe amin'ny glucose amin'ny rà fifadian-kanina, ny glucose amin'ny ra postprandial, ary ny hemoglobin A1c (famantarana mifehy ny glucose amin'ny rà) aorian'ny fitsaboana. Izany dia satria miasa amin'ny alàlan'ny mekanika mpandray roa izy, mampiroborobo ny famokarana insuline ary manatsara ny fahatsapan'ny insuline, sady manemotra ny fandaozana ny vavony ary mampihena ny fitehirizana sakafo haingana. Raha ampitahaina amin'ny fanafody antidiabetika nentim-paharazana, dia tsy vitan'ny hoe mampihena ny glucose amin'ny ra izy io fa mampiroborobo ny fampihenana ny lanjany, manome tombony lehibe kokoa ho an'ireo marary matavy loatra miaraka amin'ny diabeta.
Fanatsarana ny fifehezana lipida
Ny matavy loatra dia matetika miaraka amin'ny dyslipidemia, toy ny fiakaran'ny triglyceride sy ny haavon'ny lipoproteine avo lenta (HDL). Ny Tizepatide dia afaka mifehy ny lipida: taorian'ny fitsaboana, ny marary dia niaina fihenan'ny triglyceride ary nitombo ny haavon'ny HDL. Mety misy ifandraisany amin'ny fandrindrana ny metabolisma lipida izany, toy ny fampiroboroboana ny fatran'ny glucose amin'ny sela matavy, ny fampihenana ny famotsorana asidra matavy, ary ny fanatsarana ny fatran'ny tavy, ka manatsara ny mombamomba ny lipida ary mampihena ny risika amin'ny aretim-po.
(3) Tombontsoa mety ho an'ny rafi-pandrefesana
Fandrindrana ny tosidra
Ny matavy loatra dia iray amin'ireo antony mahatonga ny fiakaran'ny tosidrà. Ny fandinihana klinika dia nahita fa aorian'ny fitsaboana amin'ny Tizepatide dia samy mihena ny tosidra systolika sy diastolika. Mety misy ifandraisany amin'ny fihenan'ny lanjany sy ny fanatsarana ny metabolism izany: mampihena ny enta-mavesatra eo amin'ny fo ny fihenan'ny lanja, ary manampy amin'ny famerenana amin'ny laoniny ny fahasalaman'ny lalan-drà sy ny fampihenana ny fanoherana ny lalan-drà ny fatran'ny glucose amin'ny ra sy ny lipida. Ankoatra izany, ny fiantraikany amin'ny taratasy mivalona amin'ny gastrointestinal dia mety hisy fiantraikany ankolaka amin'ny fifehezana ny neuroendocrine, ka mandrindra ny tosidra.
Fiarovana amin'ny vaskular
Ny areti-maso maharitra sy ny adin-tsaina oksidia dia mahazatra amin'ny marary matavy loatra, izay mety hanimba ny endothelium vaskular ary hampiroborobo ny atherosclerose. Ny Tizepatide dia miaro ny endothelium vascular amin'ny fanatsarana ny metabolisma, ny fampihenana ny famotsorana ireo anton-javatra mampihetsi-po, ary ny fampihenana ny adin-tsaina oksidia. Ny fandinihana dia mampiseho fa taorian'ny fitsaboana dia nihena ny mari-pamantarana mamaivay ny marary toy ny proteinina C-reactive (CRP), ary nitombo ny famantarana ny fiasan'ny endothelial vascular toy ny famoahana oksizenina nitric, izay manondro ny fahasalaman'ny vascular ary manampy amin'ny fisorohana ny aretim-po.
Famaranana
Ny Tizepatide dia mampiseho ny hery lehibe amin'ny fitsaboana matavy loatra amin'ny alàlan'ny hetsika miaraka amin'ny GIP sy GLP-1 receptors. Tsy vitan'ny hoe mampiroborobo ny fampihenana lanja fotsiny izy io fa manatsara ny mari-pamantarana metabolika toy ny glucose amin'ny rà sy ny lipida, ary manome fiarovana ho an'ny fo. Amin'ny alàlan'ny fomba fiasa maro samihafa, dia manolotra safidy fitsaboana vaovao ho an'ny matavy loatra sy ny toe-javatra mifandraika amin'izany.
loharanom-baovao
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Fitsaboana matavy loatra: hetsika incretin ao amin'ny rafi-pitatitra foibe [J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Dual GLP-1 / GIP receptor agonist, Fitsaboana ny diabeta karazany 2 sy ny matavy loatra [J]. Fanafody ho avy, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid dia GIP roa tsy mifandanja sy mitongilana ary agonista mpandray GLP-1 [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists amin'ny fitsaboana ny karazana diabeta 2: Famerenana fohy momba ny data mipoitra sy ny mety ho fitsaboana [J]. Diabeta Metabolika Syndrome sy matavy loatra-Target sy fitsaboana, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Ny vokatra azo ampiasaina amin'ny fikarohana ihany:
