Por Cocer Peptides 
há 13 dias
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A obesidade está a tornar-se um problema global cada vez mais grave, afetando não só a saúde física, mas também intimamente ligada a doenças crónicas, como as doenças cardiovasculares e a diabetes tipo 2. Encontrar métodos seguros e eficazes de perda de peso tem sido o foco principal da pesquisa médica. A tizepatida é um medicamento que atua em receptores duplos, oferecendo uma nova abordagem no tratamento da obesidade.
Figura 1: Estrutura e etapas iniciais da sinalização molecular através de GIPR e GLP1R nos agonistas duplos GIPR – GLP1R RG7697 – NNCOO90-2746 e LY3298176.
Mecanismo Agonista de Receptor Duplo de Tizepatida
(1) Mecanismo Agonista do Receptor GIP
Base Fisiológica do Receptor GIP
O receptor GIP é um receptor celular especializado encontrado em vários órgãos, incluindo pâncreas, tecido adiposo, fígado e músculos. Na superfície das células β das ilhotas pancreáticas, quando o hormônio GIP se liga a esse receptor, ele ativa vias de sinalização intracelular, levando a um aumento nos níveis intracelulares de AMPc. O AMPc ativa então a proteína quinase A, que, através de uma série de reações, promove a secreção de insulina.
No tecido adiposo, a ativação do receptor GIP regula o metabolismo dos adipócitos. Promove a captação de glicose pelos adipócitos, aumenta a síntese e o armazenamento de ácidos graxos e inibe a lipólise. Pesquisas sugerem que esse processo pode estar associado ao aumento do número de transportadores de glicose (GLUT4), que facilitam a entrada da glicose nos adipócitos, fornecendo matéria-prima para a síntese de gordura.
Os efeitos da tizepatida no receptor GIP
A tizepatida tem uma estrutura semelhante à do hormônio GIP e pode ligar-se e ativar especificamente os receptores GIP. Comparado ao GIP endógeno, o Tizepatide tem uma afinidade de ligação mais forte aos receptores, permitindo uma ativação mais eficaz das vias de sinalização. A pesquisa mostrou que, após a ligação aos receptores, pode aumentar de forma sustentável os níveis de AMPc, promovendo assim de forma mais significativa a secreção de insulina. No tecido adiposo, a sua regulação precisa do metabolismo lipídico após a ativação do receptor permite tanto a captação de glicose pelos adipócitos quanto a síntese e armazenamento equilibrados de ácidos graxos, evitando o acúmulo excessivo de gordura – um fator crítico na manutenção do metabolismo lipídico normal.
Figura 2: Efeitos comparativos de RG7697/NNCOO90-2746 e LY3298176 de ensaios clínicos, exceto onde os asteriscos indicam (demonstrado apenas em roedores).
(2) Mecanismo de ativação do receptor GLP-1
Base Fisiológica dos Receptores GLP-1
O receptor GLP-1 também é um receptor celular distribuído principalmente nas células β pancreáticas, no trato gastrointestinal e no cérebro. Nas células β pancreáticas, o GLP-1 liga-se ao receptor e ativa vias de sinalização para promover a secreção de insulina. Ao contrário do GIP, os efeitos do GLP-1 são regulados pelos níveis de glicose no sangue: promove a secreção de insulina quando a glicemia está elevada e os seus efeitos enfraquecem quando a glicemia está normal, tornando-o mais seguro.
No trato gastrointestinal, a ativação do receptor GLP-1 prolonga a retenção de alimentos no estômago, evitando rápidos picos de glicemia pós-prandial, e também inibe a secreção de ácido gástrico, protegendo a mucosa gastrointestinal. No cérebro, atua em regiões que controlam o apetite, reduzindo a fome e aumentando a saciedade, levando à redução da ingestão alimentar.
Efeitos da tizepatida no receptor GLP-1
A tizepatida tem uma forte afinidade de ligação aos receptores de GLP-1 e, após ativação, produz efeitos semelhantes aos do GLP-1 endógeno. Em termos de regulação da glicemia, promove a secreção de insulina com base nos níveis de glicemia, controlando melhor a glicemia. No trato gastrointestinal, seu efeito de retardar o esvaziamento gástrico é mais pronunciado do que alguns medicamentos tradicionais. No cérebro, o seu efeito supressor do apetite é mais sustentado, auxiliando eficazmente na perda de peso.
(3) Efeitos Sinérgicos do Agonismo de Receptor Duplo
Efeitos Sinérgicos na Regulação da Glicose no Sangue
A tizepatida atua nos receptores GIP e GLP-1, resultando em melhor regulação da glicose no sangue. O GIP promove principalmente a secreção de insulina rapidamente no período pós-prandial inicial, reduzindo os picos de glicose no sangue; O GLP-1 continua a atuar durante todo o processo pós-prandial, não apenas promovendo a secreção de insulina, mas também retardando o esvaziamento gástrico, reduzindo a ingestão de alimentos e mantendo níveis estáveis de glicose no sangue. A ativação simultânea de ambos os receptores resulta em um controle mais ideal da glicemia pós-prandial. Por exemplo, em experiências com animais diabéticos, a Tizepatida reduziu o aumento da glicemia pós-prandial mais do que os medicamentos GIP ou GLP-1 isoladamente, e a glicemia voltou ao normal mais rapidamente.
Efeitos sinérgicos no metabolismo energético
Em termos de metabolismo energético, os agonistas dos receptores GIP promovem a captação de glicose pelas células adiposas, mas sob a influência da Tizepatida, a síntese de gordura não se acumula excessivamente. Enquanto isso, os agonistas do receptor GLP-1 suprimem o apetite, aumentam a saciedade, reduzem a ingestão de calorias e promovem a queima de gordura e o gasto energético. Esta dupla ação equilibra a ingestão e o gasto de energia. Por exemplo, em experimentos com animais com obesidade, após o uso de Tizepatide por um período de tempo, o peso corporal dos animais diminuiu, a gordura corporal foi reduzida e o metabolismo basal acelerou.
Figura 3: Diferenças entre agonistas sinérgicos (quimeras) e estruturas de fusão peptídica
Aplicação de Tizepatida no Tratamento da Obesidade
(1) Efeitos na perda de peso
Evidência de pesquisa pré-clínica
Em experimentos com animais, camundongos obesos aos quais foi administrado Tizepatide apresentaram perda de peso gradual ao longo do tempo, com uma redução mais pronunciada em comparação ao grupo controle. A análise da gordura corporal revelou que não só reduziu a massa gorda, mas também melhorou a distribuição da gordura, reduzindo o acúmulo de gordura visceral. Os mecanismos primários são duplos: primeiro, a ativação do receptor GLP-1 suprime o apetite ao inibir o centro da fome no cérebro; segundo, promove a queima de gordura e aumenta o gasto energético.
Evidência de ensaios clínicos
Em ensaios clínicos direcionados a pacientes obesos, a Tizepatida também demonstrou bons efeitos na perda de peso. Vários ensaios clínicos randomizados mostraram que após um período de tratamento, o peso corporal dos pacientes diminuiu significativamente. Por exemplo, num ensaio de 24 semanas, o grupo de tratamento registou uma perda média de peso de aproximadamente 10%, enquanto o grupo placebo apresentou poucas alterações. Além disso, a circunferência da cintura e do quadril dos pacientes também diminuiu, indicando que não só promove a perda de peso, mas também melhora a distribuição de gordura e reduz o risco de doenças relacionadas à obesidade.
(2) Melhoria dos Indicadores Relacionados à Síndrome Metabólica
Melhor regulação da glicemia
Pacientes com obesidade geralmente apresentam problemas de glicemia, e a Tizepatida melhora o controle da glicemia ao mesmo tempo que promove a perda de peso. Em ensaios clínicos, os pacientes experimentaram reduções significativas na glicemia em jejum, glicemia pós-prandial e hemoglobina A1c (um indicador de controle da glicemia a longo prazo) após o tratamento. Isso ocorre porque atua através de mecanismos receptores duplos, promovendo a secreção de insulina e aumentando a sensibilidade à insulina, ao mesmo tempo que retarda o esvaziamento gástrico e reduz a rápida absorção dos alimentos. Comparado aos medicamentos antidiabéticos tradicionais, não só reduz a glicemia, mas também promove a perda de peso, oferecendo maiores benefícios para pacientes obesos com diabetes.
Melhoria da regulação lipídica
A obesidade é frequentemente acompanhada de dislipidemia, como níveis elevados de triglicerídeos e baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL). A tizepatida pode regular os lipídios: após a administração, os pacientes apresentaram níveis reduzidos de triglicerídeos e níveis aumentados de HDL. Isto pode estar relacionado com a regulação do metabolismo lipídico, como a promoção da captação de glicose pelas células adiposas, a redução da liberação de ácidos graxos e o aumento da oxidação da gordura, melhorando assim os perfis lipídicos e diminuindo o risco de doenças cardiovasculares.
(3) Potenciais benefícios para o sistema cardiovascular
Regulação da pressão arterial
A obesidade é um dos fatores de risco para hipertensão. Estudos clínicos descobriram que após o tratamento com Tizepatide, a pressão arterial sistólica e diastólica dos pacientes diminui. Isto pode estar relacionado com a perda de peso e a melhoria do metabolismo: a perda de peso reduz a carga sobre o coração e a melhoria dos níveis de glicose e lípidos no sangue ajuda a restaurar a saúde vascular e a reduzir a resistência vascular. Além disso, seus efeitos no trato gastrointestinal podem influenciar indiretamente a regulação neuroendócrina, regulando assim a pressão arterial.
Efeitos protetores vasculares
A inflamação crônica e o estresse oxidativo são comuns em pacientes obesos, o que pode danificar o endotélio vascular e promover a aterosclerose. A tizepatida protege o endotélio vascular melhorando o metabolismo, reduzindo a liberação de fatores inflamatórios e diminuindo o estresse oxidativo. Estudos mostram que após o tratamento, os marcadores inflamatórios dos pacientes, como a proteína C reativa (PCR), diminuíram e os indicadores da função endotelial vascular, como a liberação de óxido nítrico, aumentaram, indicando melhora da saúde vascular e auxiliando na prevenção de doenças cardiovasculares.
Conclusão
A tizepatida demonstra potencial significativo no tratamento da obesidade por atuar simultaneamente nos receptores GIP e GLP-1. Não só promove eficazmente a perda de peso, mas também melhora os indicadores metabólicos, como os níveis de glicose e lipídios no sangue, ao mesmo tempo que fornece proteção cardiovascular. Através dos seus mecanismos de ação multifacetados, oferece uma nova opção de tratamento para a obesidade e condições relacionadas.
Fontes
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmacoterapia da obesidade: ação da incretina no sistema nervoso central [J]. Tendências em Ciências Farmacológicas, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatida. Agonista duplo do receptor GLP-1/GIP, tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade[J]. Drogas do Futuro, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid é um agonista duplo de receptor GIP e GLP-1 desequilibrado e tendencioso [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Agonistas duplos do receptor GIP-GLP1 no tratamento do diabetes tipo 2: uma breve revisão sobre dados emergentes e potencial terapêutico [J]. Síndrome Metabólica do Diabetes e Obesidade-Alvos e Terapia, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
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