Por Cocer Peptides 
13 dias atrás
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Visão geral do GLP-1
GLP-1 é um novo agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1 RA). O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio secretado naturalmente pelo corpo humano que desempenha um papel crucial na regulação da glicose no sangue. Quando os níveis de glicose no sangue aumentam, o GLP-1 é secretado e regula os níveis de glicose no sangue através de vários mecanismos. Contudo, em pacientes diabéticos, a secreção de GLP-1 é frequentemente insuficiente ou os seus efeitos são inadequados. O GLP-1 liga-se aos receptores de GLP-1, imitando os efeitos fisiológicos do GLP-1, exercendo assim efeitos terapêuticos para o metabolismo e controle de peso.
Figura 1 Tratamentos para obesidade e seu impacto na perda de peso
O papel do GLP-1 no tratamento do diabetes
Promoção da secreção de insulina
Sob condições fisiológicas, quando os níveis de glicose no sangue aumentam, as células enteroendócrinas do intestino secretam GLP-1. O GLP-1 liga-se aos receptores de GLP-1 na superfície das células β pancreáticas, ativando uma série de vias de sinalização para aumentar a secreção de insulina. O GLP-1 também pode se ligar especificamente aos receptores de GLP-1 na superfície das células β pancreáticas, estimulando a secreção de insulina de maneira dependente da concentração de glicose. Isto significa que quando os níveis de glicose no sangue aumentam, o GLP-1 promove eficazmente a libertação de insulina para reduzir os níveis de glicose no sangue; quando os níveis de glicose no sangue estão dentro da faixa normal, seu efeito na promoção da secreção de insulina é fraco, reduzindo assim o risco de hipoglicemia. Estudos demonstraram que após o tratamento com GLP-1, os níveis de secreção de insulina dos pacientes melhoram significativamente e os níveis de glicose no sangue podem ser controlados de forma eficaz.
Figura 2: Uma abordagem centrada no peso a montante versus abordagens mais a jusante, centradas na glicose e cardiometabólicas. As terapias baseadas em incretinas já estão ativas na etapa mais a montante.
Ao contrário dos secretagogos de insulina tradicionais, como as sulfonilureias, que estimulam continuamente a secreção de insulina independentemente dos níveis de glicose no sangue e podem aumentar o risco de hipoglicemia, as propriedades de secreção de insulina dependentes da concentração de glicose do GLP-1 permitem-lhe reduzir eficazmente os níveis de glicose no sangue, ao mesmo tempo que reduz significativamente a incidência de hipoglicemia, proporcionando uma opção de controlo da glicose no sangue mais segura e eficaz para pacientes com metabolismo.
Inibição da secreção de glucagon
O glucagon é um hormônio secretado pelas células α pancreáticas que eleva os níveis de glicose no sangue, agindo de forma oposta à insulina. Em pacientes diabéticos, a secreção de glucagon geralmente permanece desinibida mesmo quando os níveis de glicose no sangue estão elevados. O GLP-1 atua nos receptores de GLP-1 nas células α pancreáticas para inibir a secreção de glucagon. Quando a secreção de glucagon diminui, os processos de glicogenólise e gliconeogênese do fígado são inibidos, reduzindo a produção endógena de glicose e diminuindo ainda mais os níveis de glicose no sangue. Os cientistas confirmaram que em pacientes com metabolismo tipo 2 tratados com GLP-1, os níveis plasmáticos de glucagon diminuem significativamente, reduzindo efetivamente a produção de glicose hepática e desempenhando um papel crucial na estabilização dos níveis de glicose no sangue.
Retardar o esvaziamento gástrico
O GLP-1 atua nos receptores de GLP-1 no trato gastrointestinal para retardar o esvaziamento gástrico. O rápido esvaziamento gástrico faz com que os alimentos entrem rapidamente no intestino delgado, levando a um rápido aumento nos níveis de glicose no sangue. Ao retardar o esvaziamento gástrico, o alimento permanece no estômago por mais tempo e entra no intestino delgado mais lentamente, resultando em uma absorção mais gradual de glicose e evitando um aumento acentuado pós-prandial nos níveis de glicose no sangue. Este efeito ajuda a manter níveis estáveis de glicose no sangue pós-prandial e a reduzir as flutuações da glicose no sangue. Em alguns ensaios clínicos, os pacientes tratados com GLP-1 experimentaram uma redução significativa nos picos de glicemia pós-prandial e menores flutuações da glicemia, melhorando a qualidade geral do controle da glicemia. Além disso, o retardo no esvaziamento gástrico pode induzir uma sensação de saciedade, ajudando a reduzir a ingestão de alimentos e, assim, auxiliando no controle da glicemia e no controle do peso por outro ângulo.
Figura 3: Mecanismo do GLP-1 para o Tratamento da Obesidade
Melhorando a função das células β
A hiperglicemia crônica pode danificar as células β pancreáticas, levando ao declínio funcional gradual. O GLP-1 não apenas reduz o açúcar no sangue ao promover a secreção de insulina, mas também protege e repara as células β pancreáticas, melhorando assim a função das células β. Estudos científicos demonstraram que o GLP-1 pode ativar certas vias de sinalização intracelular para promover a proliferação de células β, inibir a apoptose de células β, aumentando assim o número e a função das células β. Em experimentos com animais e alguns estudos clínicos, observou-se que após o uso do GLP-1, a capacidade de secreção de insulina das células β foi aumentada e a resistência à insulina melhorou. Isto é de grande importância para o tratamento a longo prazo do metabolismo tipo 2, pois ajuda a retardar a progressão da doença e a reduzir o risco de complicações diabéticas.
Aplicações do GLP-1 no tratamento do diabetes
O GLP-1 possui diferentes métodos de aplicação no tratamento do metabolismo. Para pacientes recém-diagnosticados com metabolismo tipo 2, se os níveis de glicose no sangue não estiverem gravemente elevados e não houver complicações agudas óbvias ou outras comorbidades graves, a monoterapia com GLP-1 pode ser considerada. Estudos clínicos mostram que alguns pacientes recém-diagnosticados apresentaram uma diminuição significativa nos níveis de hemoglobina A1c (HbA1c) e perda de peso após um período de monoterapia. Por exemplo, na série de estudos PIONEER, os pacientes tratados com monoterapia oral com GLP-1 experimentaram uma redução significativa nos níveis de HbA1c em comparação com o grupo placebo, com boa segurança e tolerabilidade. A vantagem da monoterapia é que ela evita o risco de interações medicamentosas associadas à terapia combinada e sua administração relativamente simples ajuda a melhorar a adesão do paciente ao tratamento.
O GLP-1 também pode ser usado em combinação com outros medicamentos. Quando combinada com metformina, que é um medicamento de primeira linha para o metabolismo tipo 2, melhora a resistência à insulina e reduz a produção hepática de glicose. Os dois medicamentos possuem mecanismos de ação complementares, possibilitando um controle mais eficaz da glicemia. Estudos demonstraram que este regime combinado reduz ainda mais os níveis de HbA1c e resulta numa perda de peso mais pronunciada. Por exemplo, em alguns ensaios clínicos, os pacientes tratados com metformina que adicionaram GLP-1 experimentaram maiores reduções nos níveis de HbA1c em comparação com aqueles que continuaram a monoterapia com metformina, juntamente com perda adicional de peso, sem um aumento significativo no risco de hipoglicemia. Este regime é adequado para pacientes cujos níveis de glicose no sangue não são adequadamente controlados com monoterapia com metformina.
Para pacientes com metabolismo tipo 2 que apresentam níveis elevados de glicose no sangue e necessitam de terapia com insulina, a adição de GLP-1 à terapia com insulina pode reduzir a dosagem de insulina. Na terapia com insulina, os pacientes muitas vezes enfrentam problemas como ganho de peso e aumento do risco de hipoglicemia. Quando usado em combinação, os efeitos do GLP-1 de promoção da secreção de insulina e inibição da secreção de glucagon podem otimizar o uso da insulina, reduzir a dosagem e, assim, diminuir os riscos de ganho de peso e hipoglicemia. Por exemplo, em alguns estudos clínicos, os pacientes que adicionaram GLP-1 à sua terapia com insulina experimentaram uma redução média na dosagem de insulina, juntamente com reduções adicionais nos níveis de HbA1c, perda de peso e uma redução na frequência de episódios de hipoglicemia.
O GLP-1 também pode ser usado em combinação com outros medicamentos antidiabéticos, como os inibidores do SGLT2. Os inibidores do SGLT2 reduzem a glicemia, promovendo a excreção de glicose na urina. A combinação dos dois pode melhorar ainda mais o controle da glicemia através de diferentes mecanismos e também pode ter efeitos sinérgicos no controle do peso.
O papel do GLP-1 no controle de peso
Supressão de apetite
O GLP-1 atua nos receptores de GLP-1 no sistema nervoso central, particularmente no hipotálamo. O hipotálamo é uma região chave do corpo para regular o apetite e o equilíbrio energético. Após se ligar aos receptores GLP-1 no hipotálamo, o GLP-1 pode regular a liberação de neuropeptídeos, como reduzir a secreção do neuropeptídeo Y (NPY), que é um forte fator estimulador do apetite. Além disso, o GLP-1 pode aumentar a atividade dos neurônios da proopiomelanocortina (POMC), cuja ativação gera sinais de saciedade. Através destes mecanismos, o GLP-1 suprime eficazmente o apetite, levando os pacientes a reduzir a ingestão de alimentos. Em ensaios clínicos, pacientes obesos ou com sobrepeso que usaram GLP-1 relataram redução do apetite e diminuição da ingestão de alimentos, estabelecendo as bases para a perda de peso.
Aumento do gasto energético
Além de suprimir o apetite, o GLP-1 também pode influenciar o metabolismo energético, aumentando o gasto energético. A pesquisa sugere que o GLP-1 pode aumentar o gasto energético regulando a atividade do tecido adiposo marrom. O tecido adiposo marrom é um tipo especial de tecido adiposo cuja função principal é consumir energia por meio da termogênese. O GLP-1 pode ativar certas vias de sinalização no tecido adiposo marrom, promovendo a oxidação dos ácidos graxos e a termogênese. Além disso, o GLP-1 pode influenciar o metabolismo energético em tecidos como os músculos, aumentando o gasto energético mesmo em repouso. Por exemplo, em experiências com animais, após a administração de GLP-1, as taxas de metabolismo energético dos animais aumentaram e os seus pesos corporais diminuíram mesmo quando a ingestão de alimentos permaneceu a mesma, indicando que o GLP-1 desempenha um papel positivo no controlo do peso, aumentando o gasto energético.
Regulação do metabolismo da gordura
O GLP-1 também tem um efeito regulador no metabolismo da gordura. Pode promover a quebra da gordura, reduzir a síntese de gordura e inibir o armazenamento de gordura. No fígado, o GLP-1 pode inibir a atividade de enzimas como a sintase dos ácidos graxos, reduzindo assim a síntese de ácidos graxos. Além disso, no tecido adiposo, o GLP-1 pode promover a degradação da gordura, aumentar a libertação de ácidos gordos livres e facilitar a sua entrada nas mitocôndrias para a degradação oxidativa, reduzindo assim o armazenamento de gordura. Estudos clínicos demonstraram que após um período de tratamento com GLP-1, o teor de gordura corporal dos pacientes, especialmente o teor de gordura visceral, diminui. Isto não só ajuda na perda de peso, mas também tem implicações significativas na melhoria da síndrome metabólica e na redução do risco de doenças cardiovasculares.
Aplicação do GLP-1 no controle de peso
Para pacientes com obesidade ou sobrepeso acompanhados de doenças relacionadas
O GLP-1 tem uma população-alvo clara para controle de peso. Para pacientes obesos com IMC ≥30 kg/m² ou pacientes com sobrepeso e IMC ≥27 kg/m² e pelo menos uma condição relacionada ao peso (como hipertensão, metabolismo tipo 2 ou hipercolesterolemia), é um medicamento eficaz para controle de peso. A série de ensaios clínicos STEP demonstrou perda de peso significativa em pacientes tratados. No estudo STEP 1, os pacientes tratados alcançaram uma perda média de peso de aproximadamente 15% ao longo de 68 semanas, enquanto o grupo placebo perdeu apenas cerca de 2,4%. Estes resultados indicam que pode ajudar pacientes obesos ou com excesso de peso com condições relacionadas a alcançar uma perda de peso significativa e sustentada, melhorar os resultados de saúde e reduzir o risco de doenças relacionadas com a obesidade.
Combinado com intervenções no estilo de vida
No controle de peso, o GLP-1 é normalmente usado em combinação com intervenções no estilo de vida, incluindo a redução da ingestão de calorias e o aumento da atividade física. Se a perda de peso depende apenas de medicamentos, sem alterar hábitos de vida pouco saudáveis, os efeitos muitas vezes não são sustentáveis. A combinação das duas abordagens tem um efeito sinérgico: a medicação suprime o apetite e aumenta o gasto energético, enquanto o controle dietético reduz a ingestão calórica e o aumento da atividade física aumenta ainda mais o gasto energético, levando a uma perda de peso mais significativa e sustentada. Por exemplo, em algumas práticas clínicas, os pacientes que seguem um plano de dieta hipocalórica desenvolvido por um nutricionista e aumentam o tempo semanal de exercício aeróbico enquanto recebem tratamento obtêm resultados de perda de peso significativamente melhores do que aqueles que dependem apenas de medicamentos ou intervenções no estilo de vida. Esta abordagem combinada enfatiza a importância do manejo abrangente no controle do peso, ajudando os pacientes a estabelecer estilos de vida saudáveis e a alcançar o controle do peso a longo prazo.
Conclusão
O GLP-1 demonstra um potencial significativo tanto no tratamento do metabolismo quanto no controle de peso. No tratamento do metabolismo, controla eficazmente a glicemia através de múltiplos mecanismos, melhora a função das células β e pode ser usado como monoterapia ou em combinação com outros medicamentos antidiabéticos. No controlo de peso, suprime o apetite, aumenta o gasto energético e regula o metabolismo das gorduras, tornando-o adequado para pacientes obesos ou com excesso de peso com condições associadas. Quando combinado com intervenções no estilo de vida, produz resultados ainda melhores.
Fontes
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