Por Cocer Peptides 
27 dias atrás
TODOS OS ARTIGOS E INFORMAÇÕES DE PRODUTOS FORNECIDOS NESTE SITE SÃO EXCLUSIVAMENTE PARA DIVULGAÇÃO DE INFORMAÇÕES E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos disponibilizados neste site destinam-se exclusivamente à investigação in vitro. A pesquisa in vitro (latim: *em vidro*, que significa material de vidro) é conduzida fora do corpo humano. Esses produtos não são farmacêuticos, não foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e não devem ser usados para prevenir, tratar ou curar qualquer condição médica, doença ou enfermidade. É estritamente proibido por lei introduzir estes produtos no corpo humano ou animal sob qualquer forma.
Visão geral
As anormalidades do metabolismo da gordura induzidas pela infecção pelo HIV e pela terapia antirretroviral (TARV) representam sérios desafios à saúde e à qualidade de vida dos pacientes com HIV. Estas anomalias manifestam-se de várias formas, tais como lipoatrofia e lipohipertrofia, sendo particularmente proeminente a acumulação excessiva de tecido adiposo visceral (TAV). O aumento do IVA não afecta apenas a aparência física dos pacientes, mas também está intimamente associado a uma série de complicações metabólicas graves, incluindo doenças cardiovasculares, resistência à insulina e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), representando uma séria ameaça à sobrevivência a longo prazo e ao estado de saúde dos pacientes.
Tesamoreli, um análogo sintético da hormona libertadora da hormona de crescimento (GHRH), oferece uma nova esperança para o tratamento de anomalias do metabolismo da gordura em doentes com VIH. Liga-se especificamente aos receptores GHRH na glândula pituitária anterior, estimulando eficazmente a síntese e liberação do hormônio do crescimento endógeno (GH). O GH desempenha um papel crucial na regulação do metabolismo da gordura no corpo humano, promovendo a lipólise, melhorando a oxidação dos ácidos graxos e regulando a expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico, exercendo assim uma influência positiva no metabolismo da gordura. Este mecanismo de ação único permite que Tesamoreli ajude a melhorar os distúrbios do metabolismo da gordura em pacientes com HIV.
Figura 1 Esquema de Análise. Um total de 9 proteínas plasmáticas foram examinadas, correspondendo aos principais genes de ponta nas vias genéticas hepáticas moduladas diferencialmente pela tesamorelina.
Mecanismo de ação de Tesamoreli no metabolismo da gordura no HIV
Pacientes
Regulação do eixo hormônio de crescimento-fator de crescimento semelhante à insulina
Tesamoreli liga-se ao receptor GHRH na membrana celular da glândula pituitária anterior, ativando vias de sinalização associadas ao receptor, como a via de sinalização JAK-STAT. Este processo de ativação promove a síntese e liberação do hormônio do crescimento (GH) pela glândula pituitária anterior. Depois de entrar na corrente sanguínea, atinge órgãos-alvo como o fígado, estimulando o fígado a sintetizar e secretar fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). O IGF-1 serve como mediador chave dos efeitos metabólicos do GH e desempenha um papel crucial no metabolismo da gordura. O IGF-1 pode ativar a via de sinalização PI3K-AKT, inibir a apoptose dos adipócitos e manter a função normal dos adipócitos. Também promove a captação e oxidação de ácidos graxos pelos adipócitos, reduzindo o acúmulo de gordura nas células. Em pacientes com HIV, a função do eixo hormônio do crescimento-fator de crescimento semelhante à insulina é frequentemente prejudicada devido à própria doença e aos efeitos da terapia antirretroviral (TARV). Tesamoreli pode ativar este eixo para restaurar a função reguladora normal do metabolismo da gordura.
Efeitos diretos no metabolismo dos adipócitos
Promoção da lipólise: Tesamoreli pode regular positivamente a expressão e atividade da lipase sensível a hormônios (HSL) nos adipócitos. HSL é uma enzima chave na lipólise, catalisando a hidrólise de triglicerídeos em glicerol e ácidos graxos, promovendo assim o metabolismo catabólico da gordura. In vitro, a adição de Tesamoreli a adipócitos cultivados aumenta significativamente a atividade do HSL e aumenta acentuadamente a liberação de ácidos graxos. Tesamoreli também pode ativar indiretamente o HSL, regulando a via de sinalização da proteína quinase A (PKA) do AMP cíclico (AMPc), promovendo ainda mais a lipólise. Nos pacientes com VIH, este efeito promotor da lipólise ajuda a reduzir a acumulação excessiva de gordura, particularmente a redução da gordura visceral, melhorando assim a distribuição anormal da gordura nos pacientes.
Regulação da oxidação de ácidos graxos: Tesamoreli aumenta a atividade das principais enzimas envolvidas na oxidação de ácidos graxos nos adipócitos, como a carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1). CPT1 é a enzima limitante da taxa de entrada de ácidos graxos nas mitocôndrias para a β-oxidação, e sua atividade aprimorada promove a quebra oxidativa de ácidos graxos nas mitocôndrias, fornecendo energia para as células. Tesamoreli também pode regular positivamente a expressão de outras enzimas e transportadores envolvidos na β-oxidação de ácidos graxos, como a acetil-CoA carboxilase 2 (ACC2) e o transportador de ácidos graxos 1 (FATP1), otimizando ainda mais o processo metabólico de oxidação de ácidos graxos. Ao promover a oxidação dos ácidos gordos, Tesamoreli pode reduzir o armazenamento de gordura nas células e melhorar os distúrbios do metabolismo lipídico em pacientes com VIH.
Regulação da expressão gênica relacionada ao metabolismo lipídico
Influenciando genes relacionados à adipogênese: Tesamoreli pode inibir a expressão de genes relacionados à adipogênese, como o receptor γ ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ) e CCAAT/proteína de ligação ao intensificador α (C/EBPα). O PPARγ é um fator chave de transcrição na diferenciação e adipogênese de adipócitos, promovendo a diferenciação de fibroblastos em adipócitos maduros e induz a expressão de uma série de genes relacionados à adipogênese, como a proteína 4 de ligação a ácidos graxos (FABP4) e a sintase de ácidos graxos (FAS). C/EBPα também desempenha um papel crucial na diferenciação e adipogênese dos adipócitos. Ao inibir a expressão de PPARγ e C/EBPα, Tesamoreli reduz a diferenciação dos adipócitos e a adipogénese, diminuindo assim a acumulação de gordura no corpo. Em pacientes com VIH, este efeito regulador nos genes relacionados com a adipogénese ajuda a corrigir a produção excessiva de gordura causada pelo metabolismo anormal da gordura.
Figura 2 Relação de alterações no VEGFA plasmático e no CSF1 com alterações na pontuação NAS em participantes tratados com Tesamoreli.
Regulação dos genes do transporte e metabolismo lipídico: Tesamoreli pode regular a expressão de genes relacionados ao transporte e metabolismo lipídico, como membros da família das apolipoproteínas (Apo). ApoB é a apolipoproteína primária da lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL) e da lipoproteína de baixa densidade (LDL), e seus níveis de expressão estão intimamente correlacionados com os níveis de VLDL e LDL no plasma. Tesamoreli pode reduzir a expressão de ApoB, reduzir a síntese e secreção de VLDL e LDL, diminuindo assim os níveis plasmáticos de lipoproteínas aterogênicas. Além disso, Tesamoreli pode regular positivamente a expressão de ApoA-I, a apolipoproteína primária da lipoproteína de alta densidade (HDL). O aumento da expressão de ApoA-I ajuda a elevar os níveis de HDL, promover o transporte reverso do colesterol e reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Em doentes com VIH, onde as perturbações do metabolismo lipídico acompanham frequentemente anomalias do metabolismo lipídico, os efeitos reguladores do Tesamoreli no transporte lipídico e nos genes do metabolismo podem ajudar a melhorar o perfil lipídico dos doentes.
Efeitos específicos do Tesamoreli no metabolismo lipídico em pacientes com HIV
Redução do tecido adiposo visceral (IVA)
Tesamoreli reduz significativamente o IVA em doentes com VIH. Num ensaio clínico de Fase III envolvendo doentes com VIH, os participantes foram aleatoriamente designados para receber 2 mg de Tesamoreli diariamente ou um placebo durante 26 semanas. No grupo de tratamento com Tesamoreli, os pacientes exibiram uma redução significativa no VAT, e esta redução foi observada em pacientes com diferentes características basais (por exemplo, presença ou ausência de gordura na nuca). Para os respondedores do Tesamoreli (definidos como pacientes com redução de pelo menos 8% no VAT e que aderiram ao tratamento), o VAT diminuiu significativamente, independentemente da presença de gordura no pescoço e nas costas, e não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos (P = 0,657). Isto sugere que Tesamoreli tem ampla eficácia na redução do VAT em pacientes com VIH, independentemente da presença de gordura na nuca. A redução do IVA não só melhora a aparência física dos pacientes, mas, mais importante ainda, reduz o risco de complicações metabólicas relacionadas com o IVA, tais como doenças cardiovasculares e resistência à insulina.
Melhorando o metabolismo da gordura hepática
Redução do teor de gordura no fígado: Em pacientes com HIV, a incidência de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é alta e está intimamente associada ao metabolismo anormal da gordura. Tesamoreli tem um efeito terapêutico positivo na DHGNA relacionada ao HIV. Num estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, pacientes infectados pelo HIV com fração de gordura hepática (HFF) ≥5% foram aleatoriamente designados para o grupo tesamorelina ou grupo placebo e tratados por 12 meses. Os resultados mostraram que os pacientes do grupo Tesamoreli tiveram uma redução mais significativa na HFF, com um tamanho de efeito absoluto de -4,1% (IC 95% -7,6 a -0,7, P = 0,018) e uma redução relativa de 37% em relação ao valor basal (IC 95% -67 a -7, P = 0,016). Após 12 meses de tratamento, 35% dos pacientes no grupo Tesamoreli apresentaram níveis de HFF abaixo de 5%, em comparação com apenas 4% no grupo placebo (P = 0,0069). Isto indica que Tesamoreli reduz eficazmente o teor de gordura no fígado e melhora o metabolismo da gordura no fígado em doentes com VIH.
Efeitos potenciais na histologia do fígado: A análise dos perfis de expressão genética do fígado em pacientes com HIV-NAFLD revelou que Tesamoreli regulou negativamente conjuntos de genes associados à inflamação, reparação de tecidos e divisão celular no fígado. Outros estudos proteômicos mostraram que Tesamoreli levou a uma redução significativa nos níveis de proteína plasmática do fator de crescimento endotelial vascular A (VEGFA), do fator de crescimento transformador β1 (TGFB1) e do fator 1 estimulador de colônias de macrófagos (CSF1), que estão intimamente associados à fibrose e inflamação do fígado. Em pacientes tratados com Tesamoreli, a redução no VEGFA e no CSF1 plasmáticos foi associada a uma diminuição nos escores de atividade da DHGNA, enquanto a redução no TGFB1 e no CSF1 foi associada a uma diminuição nos escores de fibrose no nível do gene. Isto sugere que Tesamoreli pode exercer efeitos benéficos na histologia do fígado, regulando a inflamação e as vias relacionadas com a fibrose no fígado.
Figura 3 Relação de alterações no plasma TGFB1 e CSF1 com alterações na pontuação de fibrose no nível do gene em participantes tratados com Tesamoreli.
Regulação da distribuição de gordura corporal e composição corporal
Redução da gordura do tronco: Além de reduzir o IVA, Tesamoreli também tem um efeito regulador significativo sobre a gordura do tronco em pacientes com VIH. Em estudos clínicos, os pacientes tratados com Tesamoreli demonstraram uma redução gradual no teor de gordura do tronco, o que ajuda a melhorar a forma corporal e a reduzir problemas como a protrusão abdominal causada pela distribuição anormal da gordura. A redução da gordura do tronco está interligada com a redução do VAT, melhorando coletivamente a composição corporal.
Melhorar a circunferência da cintura: A circunferência da cintura é um importante indicador do acúmulo de gordura abdominal. O tratamento com Tesamoreli melhora significativamente a circunferência da cintura em pacientes com HIV. Em ensaios clínicos relevantes, tanto os respondedores ao Tesamoreli com como sem gordura na nuca mostraram uma redução significativa na circunferência da cintura após 26 semanas de tratamento. A melhoria na circunferência da cintura não reflete apenas a redução da gordura abdominal, mas também está intimamente associada à redução dos riscos metabólicos, como as doenças cardiovasculares.
Efeitos noutros parâmetros de composição corporal: Tesamoreli também tem um efeito regulador sobre outros parâmetros de composição corporal em doentes com VIH. Por exemplo, em alguns estudos, embora o índice de massa corporal (IMC) não tenha apresentado alterações significativas, a composição da gordura corporal melhorou. Tesamoreli pode otimizar a distribuição da gordura corporal sem afetar o peso geral, reduzir o acúmulo excessivo de gordura, aumentar os componentes da massa corporal magra, como os músculos, e melhorar a qualidade corporal dos pacientes.
Aplicação de Tesamoreli no metabolismo da gordura em pacientes com HIV
População Alvo
Pacientes com HIV com metabolismo anormal de gordura: Tesamoreli é indicado principalmente para pacientes com HIV com metabolismo anormal de gordura, particularmente aqueles com gordura visceral excessiva (por exemplo, conforme determinado por tomografia computadorizada ou ressonância magnética abdominal mostrando tecido adiposo visceral [VAT] excedendo os limites normais). Esses pacientes normalmente apresentam obesidade abdominal, aumento da circunferência da cintura e também podem apresentar outras manifestações da síndrome metabólica, como resistência à insulina e dislipidemia.
Conclusão
Como agente terapêutico eficaz para o metabolismo anormal da gordura em pacientes com HIV, Tesamoreli regula o metabolismo da gordura através de múltiplos mecanismos, desempenhando um papel significativo na redução do VAT, melhorando o metabolismo da gordura hepática, regulando a distribuição da gordura em todo o corpo e otimizando a composição corporal.
Fontes
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Efeito de Tesamoreli em pessoas com HIV com e sem gordura dorsocervical: análise post hoc do ensaio duplo-cego de fase III com placebo de controle [J]. Fórum Aberto de Doenças Infecciosas, 2020,7(Suplemento_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Relatório de Revisão Clínica: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Agência Canadense para Medicamentos e Tecnologias em Saúde, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produto disponível apenas para uso em pesquisa:
