Af Cocer Peptides 
27 dage siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
Oversigt
HIV-infektion og antiretroviral terapi (ART)-inducerede abnormiteter i fedtstofskiftet udgør alvorlige udfordringer for HIV-patienters sundhed og livskvalitet. Disse abnormiteter manifesterer sig i forskellige former, såsom lipoatrofi og lipohypertrofi, hvor overdreven akkumulering af visceralt fedtvæv (moms) er særligt fremtrædende. Stigningen i moms påvirker ikke kun patienternes fysiske udseende, men er også tæt forbundet med en række alvorlige metaboliske komplikationer, herunder hjerte-kar-sygdomme, insulinresistens og ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), der udgør en alvorlig trussel mod patienternes langsigtede overlevelse og helbredstilstand.
Tesamoreli, en syntetisk væksthormon-releasing hormon (GHRH) analog, giver nyt håb for behandling af abnormiteter i fedtstofskiftet hos HIV-patienter. Det binder specifikt til GHRH-receptorer i hypofysen, hvilket effektivt stimulerer syntesen og frigivelsen af endogent væksthormon (GH). GH spiller en afgørende rolle i at regulere fedtstofskiftet i den menneskelige krop, fremme lipolyse, øge fedtsyreoxidation og regulere ekspressionen af gener relateret til lipidmetabolisme og derved udøve en positiv indflydelse på fedtstofskiftet. Denne unikke virkningsmekanisme gør det muligt for Tesamoreli at hjælpe med at forbedre fedtstofskifteforstyrrelser hos HIV-patienter.
Figur 1 Analyseskema. I alt 9 plasmaproteiner blev undersøgt, svarende til de øverste forkantsgener inden for hepatiske genveje differentielt moduleret af tesamorelin.
Virkningsmekanisme af Tesamoreli på fedtmetabolisme i HIV
Patienter
Regulering af den væksthormon-insulin-lignende vækstfaktorakse
Tesamoreli binder sig til GHRH-receptoren på cellemembranen i den forreste hypofyse, hvilket aktiverer receptor-associerede signalveje såsom JAK-STAT-signalvejen. Denne aktiveringsproces fremmer syntesen og frigivelsen af væksthormon (GH) af den forreste hypofyse. Når den er kommet ind i blodbanen, når målorganer såsom leveren, hvilket stimulerer leveren til at syntetisere og udskille insulinlignende vækstfaktor-1 (IGF-1). IGF-1 tjener som en nøglemediator af GH's metaboliske virkninger og spiller en afgørende rolle i fedtstofskiftet. IGF-1 kan aktivere PI3K-AKT-signalvejen, hæmme adipocytapoptose og opretholde normal adipocytfunktion. Det fremmer også optagelse og oxidation af fedtsyrer af adipocytter, hvilket reducerer fedtophobning i celler. Hos HIV-patienter er funktionen af den væksthormon-insulinlignende vækstfaktorakse ofte svækket på grund af selve sygdommen og virkningerne af antiretroviral behandling (ART). Tesamoreli kan aktivere denne akse for at genoprette dens normale fedtstofskifte regulerende funktion.
Direkte virkninger på adipocytmetabolisme
Fremme af lipolyse: Tesamoreli kan opregulere ekspressionen og aktiviteten af hormonfølsom lipase (HSL) i adipocytter. HSL er et nøgleenzym i lipolyse, der katalyserer hydrolysen af triglycerider til glycerol og fedtsyrer og fremmer derved den katabolske metabolisme af fedt. In vitro øger tilsætning af Tesamoreli til dyrkede adipocytter signifikant HSL-aktivitet og øger markant fedtsyrefrigivelsen. Tesamoreli kan også indirekte aktivere HSL ved at regulere den cykliske AMP (cAMP)-proteinkinase A (PKA) signalvej, hvilket yderligere fremmer lipolyse. Hos HIV-patienter hjælper denne lipolyse-fremmende effekt med at reducere overdreven fedtophobning, især visceral fedtreduktion, og derved forbedre unormal fedtfordeling hos patienter.
Regulering af fedtsyreoxidation: Tesamoreli øger aktiviteten af nøgleenzymer involveret i fedtsyreoxidation i adipocytter, såsom carnitin palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 er det hastighedsbegrænsende enzym for fedtsyreindtrængning i mitokondrier til β-oxidation, og dets øgede aktivitet fremmer den oxidative nedbrydning af fedtsyrer i mitokondrier, hvilket giver energi til celler. Tesamoreli kan også opregulere ekspressionen af andre enzymer og transportere involveret i fedtsyre-β-oxidation, såsom acetyl-CoA-carboxylase 2 (ACC2) og fedtsyretransporter 1 (FATP1), hvilket yderligere optimerer fedtsyreoxidationsmetaboliske proces. Ved at fremme fedtsyreoxidation kan Tesamoreli reducere fedtlagring i celler og forbedre lipidmetabolismeforstyrrelser hos HIV-patienter.
Regulering af lipidmetabolisme-relateret genekspression
Påvirkning af adipogenese-relaterede gener: Tesamoreli kan hæmme ekspressionen af adipogenese-relaterede gener, såsom peroxisomproliferator-aktiveret receptor γ (PPARγ) og CCAAT/enhancer-bindende protein α (C/EBPα). PPARγ er en nøgletransskriptionsfaktor i adipocytdifferentiering og adipogenese, der fremmer differentieringen af fibroblaster til modne adipocytter og inducerer ekspressionen af en række adipogenese-relaterede gener, såsom fedtsyrebindende protein 4 (FABP4) og fedtsyresyntase (FAS). C/EBPα spiller også en afgørende rolle i adipocytdifferentiering og adipogenese. Ved at hæmme ekspressionen af PPARγ og C/EBPα reducerer Tesamoreli adipocytdifferentiering og adipogenese og mindsker derved fedtophobning i kroppen. Hos HIV-patienter hjælper denne regulerende effekt på adipogenese-relaterede gener med at korrigere den overdrevne fedtproduktion forårsaget af unormal fedtstofskifte.
Figur 2 Forholdet mellem ændringer i plasma VEGFA og CSF1 med ændring i NAS-score hos Tesamoreli-behandlede deltagere.
Regulering af lipidtransport og metabolismegener: Tesamoreli kan regulere ekspressionen af gener relateret til lipidtransport og metabolisme, såsom medlemmer af apolipoprotein (Apo) familien. ApoB er det primære apolipoprotein af meget lavdensitetslipoprotein (VLDL) og lavdensitetslipoprotein (LDL), og dets ekspressionsniveauer er tæt korreleret med niveauerne af VLDL og LDL i plasma. Tesamoreli kan reducere ApoB-ekspression, reducere syntese og sekretion af VLDL og LDL og derved sænke plasmaniveauer af atherogene lipoproteiner. Derudover kan Tesamoreli opregulere ekspressionen af ApoA-I, det primære apolipoprotein af high-density lipoprotein (HDL). Øget ApoA-I-ekspression hjælper med at hæve HDL-niveauer, fremme kolesterol omvendt transport og reducere risikoen for hjerte-kar-sygdomme. Hos HIV-patienter, hvor lipidmetabolismeforstyrrelser ofte ledsager lipidmetabolismeabnormaliteter, kan Tesamorelis regulatoriske virkninger på lipidtransport og metabolismegener hjælpe med at forbedre patienternes lipidprofiler.
Specifikke virkninger af Tesamoreli på lipidmetabolisme hos HIV-patienter
Reduktion af visceralt fedtvæv (moms)
Tesamoreli reducerer momsen væsentligt hos HIV-patienter. I et klinisk fase III-studie, der involverede HIV-patienter, blev deltagerne tilfældigt tildelt enten 2 mg Tesamoreli dagligt eller placebo i 26 uger. I Tesamoreli-behandlingsgruppen udviste patienterne en signifikant reduktion i moms, og denne reduktion blev observeret på tværs af patienter med forskellige baseline-karakteristika (f.eks. tilstedeværelse eller fravær af ryg-halsfedt). For Tesamoreli respondere (defineret som patienter med mindst 8 % reduktion i moms og som fulgte behandlingen), faldt momsen signifikant uanset tilstedeværelsen af nakke- og rygfedt, og der var ingen statistisk signifikant forskel mellem de to grupper (P = 0,657). Dette tyder på, at Tesamoreli har bred effekt til at reducere momsen hos HIV-patienter, uafhængigt af tilstedeværelsen af ryg-halsfedt. Momsreduktionen forbedrer ikke kun patienternes fysiske udseende, men endnu vigtigere reducerer risikoen for momsrelaterede metaboliske komplikationer, såsom hjerte-kar-sygdomme og insulinresistens.
Forbedring af leverens fedtstofskifte
Reduktion af leverfedtindhold: Hos HIV-patienter er forekomsten af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) høj og tæt forbundet med unormal fedtstofskifte. Tesamoreli har en positiv terapeutisk effekt på HIV-relateret NAFLD. I et randomiseret, dobbeltblindt multicenterstudie blev HIV-inficerede patienter med en leverfedtfraktion (HFF) ≥5 % tilfældigt fordelt til tesamorelin-gruppen eller placebogruppen og behandlet i 12 måneder. Resultaterne viste, at patienter i Tesamoreli-gruppen havde en mere signifikant reduktion i HFF, med en absolut effektstørrelse på -4,1 % (95 % CI -7,6 til -0,7, P = 0,018) og en relativ reduktion på 37 % fra baseline (95 % CI -67 til -7, P = 0,016). Efter 12 måneders behandling havde 35 % af patienterne i Tesamoreli-gruppen HFF-niveauer under 5 %, sammenlignet med kun 4 % i placebogruppen (P = 0,0069). Dette indikerer, at Tesamoreli effektivt reducerer leverens fedtindhold og forbedrer leverfedtmetabolismen hos HIV-patienter.
Potentielle effekter på leverens histologi: Analyse af leverens genekspressionsprofiler hos HIV-NAFLD-patienter afslørede, at Tesamoreli nedregulerede gensæt forbundet med inflammation, vævsreparation og celledeling i leveren. Yderligere proteomiske undersøgelser viste, at Tesamoreli førte til en signifikant reduktion i plasmaproteinniveauer af vaskulær endotelvækstfaktor A (VEGFA), transformerende vækstfaktor β1 (TGFB1) og makrofagkolonistimulerende faktor 1 (CSF1), som er tæt forbundet med leverfibrose og inflammation. Hos patienter behandlet med Tesamoreli var reduktionen i plasma-VEGFA og CSF1 forbundet med et fald i NAFLD-aktivitetsscore, mens reduktionen i TGFB1 og CSF1 var forbundet med et fald i genniveau fibrose-score. Dette tyder på, at Tesamoreli kan have gavnlige virkninger på leverens histologi ved at regulere inflammation og fibrose-relaterede veje i leveren.
Figur 3 Forholdet mellem ændringer i plasma TGFB1 og CSF1 med ændring i gen-niveau fibrose-score hos Tesamoreli-behandlede deltagere.
Regulering af fedtfordeling i hele kroppen og kropssammensætning
Reduktion af kropsfedt: Udover at reducere momsen har Tesamoreli også en betydelig regulerende effekt på kropsfedt hos HIV-patienter. I kliniske undersøgelser viste patienter behandlet med Tesamoreli en gradvis reduktion i kropsfedtindholdet, hvilket hjælper med at forbedre kropsformen og reducere problemer såsom abdominal fremspring forårsaget af unormal fedtfordeling. Reduktionen i kropsfedt hænger sammen med reduktionen i moms, hvilket tilsammen forbedrer kropssammensætningen.
Forbedring af taljeomkreds: Taljeomkreds er en vigtig indikator for ophobning af abdominal fedt. Tesamoreli-behandling forbedrer taljeomkredsen væsentligt hos HIV-patienter. I relevante kliniske forsøg viste både Tesamoreli-respondere med og uden ryg-halsfedt en signifikant reduktion i taljeomkreds efter 26 ugers behandling. Forbedringen i taljeomkreds afspejler ikke kun reduceret abdominalfedt, men er også tæt forbundet med reducerede metaboliske risici såsom hjerte-kar-sygdomme.
Virkninger på andre kropssammensætningsparametre: Tesamoreli har også en regulerende effekt på andre kropssammensætningsparametre hos HIV-patienter. For eksempel, i nogle undersøgelser, mens kropsmasseindeks (BMI) ikke viste nogen signifikante ændringer, blev kropsfedtsammensætningen forbedret. Tesamoreli kan optimere kropsfedtfordelingen uden at påvirke den samlede vægt, reducere overdreven fedtophobning, øge slanke kropsmassekomponenter såsom muskler og forbedre patienternes kropskvalitet.
Anvendelse af Tesamoreli i fedtmetabolisme hos HIV-patienter
Målbefolkning
HIV-patienter med unormalt fedtstofskifte: Tesamoreli er primært indiceret til HIV-patienter med unormalt fedtstofskifte, især dem med for højt visceralt fedt (f.eks. som bestemt ved abdominal CT- eller MR-scanninger, der viser visceralt fedtvæv [moms] der overstiger normalområdet). Disse patienter udviser typisk abdominal fedme, øget taljeomkreds og kan også vise sig med andre manifestationer af metabolisk syndrom, såsom insulinresistens og dyslipidæmi.
Konklusion
Som et effektivt terapeutisk middel til unormal fedtstofskifte hos HIV-patienter regulerer Tesamoreli fedtstofskiftet gennem flere mekanismer, og spiller en væsentlig rolle i at reducere momsen, forbedre leverfedtmetabolismen, regulere hele kropsfedtfordelingen og optimere kropssammensætningen.
Kilder
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effekt af Tesamoreli hos mennesker med HIV med og uden dorsocervikalt fedt: Post Hoc-analyse af fase III dobbeltblind placebokontrolforsøg[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Clinical Review Report: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produkt kun tilgængeligt til forskningsbrug:
