De Cocer Peptides 
antaŭ 27 tagoj
ĈIUJ ARTIKOLOJ KAJ PRODUCTINFORMOJ PROVIZITAJ EN ĈI TIU RETEJO ESTAS NUR POR INFORMA DISVASO KAJ EDUKAJ CELO.
La produktoj provizitaj en ĉi tiu retejo estas destinitaj ekskluzive por in vitro esplorado. En vitro esploro (latine: *en vitro*, signifante en vitrovaro) estas farita ekster la homa korpo. Ĉi tiuj produktoj ne estas farmaciaĵoj, ne estis aprobitaj de la Usona Administracio pri Manĝaĵoj kaj Medikamentoj (FDA), kaj ne devas esti uzataj por malhelpi, trakti aŭ kuraci ajnan malsanon, malsanon aŭ malsanon. Estas strikte malpermesite per leĝo enkonduki ĉi tiujn produktojn en la homan aŭ bestan korpon en ajna formo.
Superrigardo
HIV-infekto kaj kontraŭretrovirusa terapio (ART)-induktitaj grasmetabolo anomalioj prezentas gravajn defiojn al la sano kaj vivokvalito de HIV-pacientoj. Tiuj anomalioj manifestiĝas en diversaj formoj, kiel ekzemple lipoatrofio kaj lipohipertrofio, kun troa amasiĝo de viscera adipoza histo (AVI) estanta precipe elstara. La pliiĝo en AVI ne nur influas la fizikan aspekton de pacientoj sed ankaŭ estas proksime rilata al gamo da severaj metabolaj komplikaĵoj, inkluzive de kardiovaskula malsano, insulinrezisto, kaj nealkohola grashepatmalsano (NAFLD), prezentante gravan minacon al longperspektiva supervivo kaj sanstato de pacientoj.
Tesamoreli, analogo de sinteza kreskhormono-liberiga hormono (GHRH), ofertas novan esperon por la traktado de grasmetabolaj anomalioj en pacientoj kun HIV. Ĝi specife ligas al GHRH-riceviloj en la antaŭa hipofizo, efike stimulante la sintezon kaj liberigon de endogena kreskhormono (GH). GH ludas decidan rolon en reguligo de grasa metabolo en la homa korpo, antaŭenigante lipolizon, plibonigante grasacidan oksidadon kaj reguligante la esprimon de genoj rilataj al lipida metabolo, tiel praktikante pozitivan influon sur grasa metabolo. Ĉi tiu unika mekanismo de ago ebligas al Tesamoreli helpi plibonigi grasmetabolojn en pacientoj kun HIV.
Figuro 1 Analiza Skemo. Entute 9 plasmoproteinoj estis ekzamenitaj, egalrilatante al supraj frontaj genoj ene de hepataj genvojoj diferencige modulitaj per tesamorelino.
Mekanismo de Agado de Tesamoreli sur Grasa Metabolo en HIV
Pacientoj
Reguligo de la Akso de Kresko-Hormono-Simila Kresko-Insulino
Tesamoreli ligas al la GHRH-receptoro sur la ĉelmembrano de la antaŭa hipofizo, aktivigante receptor-rilatajn signalajn vojojn kiel ekzemple la JAK-STAT signala vojo. Ĉi tiu aktiviga procezo antaŭenigas la sintezon kaj liberigon de kreska hormono (GH) de la antaŭa hipofizo. Post eniro en la sangocirkuladon, atingas celorganoj kiel la hepato, stimulante la hepaton por sintezi kaj sekreci insulin-similan kreskfaktoron-1 (IGF-1). IGF-1 funkcias kiel ŝlosila peranto de la metabolaj efikoj de GH kaj ludas decidan rolon en grasa metabolo. IGF-1 povas aktivigi la PI3K-AKT signalan vojon, malhelpi adipocitan apoptozon kaj konservi normalan adipocitan funkcion. Ĝi ankaŭ antaŭenigas la konsumadon kaj oksigenadon de grasacidoj de adipocitoj, reduktante grasan amasiĝon ene de ĉeloj. En pacientoj kun HIV, la funkcio de la akso de kreska hormono-simila kreskfaktoro ofte estas difektita pro la malsano mem kaj la efikoj de kontraŭretrovirusa terapio (ART). Tesamoreli povas aktivigi ĉi tiun akson por restarigi ĝian normalan grasan metabolon reguligan funkcion.
Rektaj efikoj al adipocita metabolo
Antaŭenigante lipolizon: Tesamoreli povas plialtigi la esprimon kaj agadon de hormon-sentema lipazo (HSL) en adipocitoj. HSL estas ŝlosila enzimo en lipolizo, katalizante la hidrolizon de trigliceridoj en glicerolon kaj grasacidojn, tiel antaŭenigante la katabolan metabolon de graso. In vitro, aldoni Tesamoreli al kultivitaj adipocitoj signife plibonigas HSL-agadon kaj rimarkeble pliigas grasacidan liberigon. Tesamoreli ankaŭ povas nerekte aktivigi HSL per reguligo de la cikla AMP (cAMP) - proteinkinazo A (PKA) signalanta vojon, plue antaŭenigante lipolizon. En pacientoj kun HIV, ĉi tiu lipolizo-antaŭeniga efiko helpas redukti troan grasan amasiĝon, precipe visceran grasredukton, tiel plibonigante eksternorman grasdistribuon en pacientoj.
Reguligo de grasacida oksigenado: Tesamoreli plibonigas la agadon de ŝlosilaj enzimoj implikitaj en grasacida oksigenado ene de adipocitoj, kiel ekzemple carnitina palmitoiltransferazo 1 (CPT1). CPT1 estas la rapid-limiga enzimo por grasacida eniro en mitokondriojn por β-oksigenado, kaj ĝia plifortigita agado antaŭenigas la oksidativan rompon de grasacidoj ene de mitokondrioj, provizante energion por ĉeloj. Tesamoreli ankaŭ povas suprenreguligi la esprimon de aliaj enzimoj kaj transportiloj implikitaj en grasacida β-oksidado, kiel ekzemple acetil-CoA carboxylase 2 (ACC2) kaj grasacida transportilo 1 (FATP1), plue optimumigante la grasacida oxidada metabola procezo. Antaŭenigante grasacidan oksidadon, Tesamoreli povas redukti grasan stokadon ene de ĉeloj kaj plibonigi lipidajn metabolojn en pacientoj kun HIV.
Reguligo de lipida metabolo-rilata genekspresio
Influado de adipogenezo-rilataj genoj: Tesamoreli povas malhelpi la esprimon de adipogenezo-rilataj genoj, kiel ekzemple peroxisome proliferator-aktivigita receptoro γ (PPARγ) kaj CCAAT/potenciganto-liganta proteino α (C/EBPα). PPARγ estas ŝlosila transkripcifaktoro en adipocita diferencigo kaj adipogenezo, antaŭenigante la diferencigon de fibroblastoj en maturajn adipocitojn, kaj induktas la esprimon de serio de adipogenesis-rilataj genoj, kiel ekzemple grasacido-liga proteino 4 (FABP4) kaj grasacida sintaza (FAS). C/EBPα ankaŭ ludas decidan rolon en adipocitdiferencigo kaj adipogenezo. Inhibante la esprimon de PPARγ kaj C/EBPα, Tesamoreli reduktas adipocitan diferencigon kaj adipogenezon, tiel malpliigante grasan amasiĝon en la korpo. En pacientoj kun HIV, ĉi tiu reguliga efiko al adipogenezo-rilataj genoj helpas korekti la troan grasan produktadon kaŭzitan de eksternorma grasmetabolo.
Figuro 2 Rilato de Ŝanĝoj en Plasma VEGFA kaj CSF1 kun Ŝanĝo en NAS-Poentaro en Tesamoreli-Treated Participants.
Reguligo de lipidtransporto kaj metabologenoj: Tesamoreli povas reguligi la esprimon de genoj ligitaj al lipidtransporto kaj metabolo, kiel ekzemple membroj de la apolipoprotein (Apo) familio. ApoB estas la primara apolipoproteino de tre-malalt-denseca lipoproteino (VLDL) kaj malalt-denseca lipoproteino (LDL), kaj ĝiaj esprimniveloj estas proksime korelaciitaj kun la niveloj de VLDL kaj LDL en plasmo. Tesamoreli povas redukti ApoB-esprimon, redukti la sintezon kaj sekrecion de VLDL kaj LDL, tiel malaltigante plasmajn nivelojn de aterogenaj lipoproteinoj. Plie, Tesamoreli povas suprenreguligi la esprimon de ApoA-I, la primara apolipoproteino de alta denseca lipoproteino (HDL). Pliigita esprimo de ApoA-I helpas altigi HDL-nivelojn, antaŭenigi kolesterolan inversan transporton kaj redukti la riskon de kardiovaskula malsano. En pacientoj kun HIV, kie lipidaj metabolaj malordoj ofte akompanas anomaliojn de lipidaj metaboloj, la reguligaj efikoj de Tesamoreli al lipida transporto kaj metabolaj genoj povas helpi plibonigi la lipidajn profilojn de pacientoj.
Specifaj Efikoj de Tesamoreli sur Lipida Metabolo en HIV-Pacientoj
Reduktado de viscera adipoza histo (AVI)
Tesamoreli signife reduktas AVI en pacientoj kun HIV. En Fazo III klinika testo implikanta HIV-pacientojn, partoprenantoj estis hazarde asignitaj por ricevi aŭ 2 mg da Tesamoreli ĉiutage aŭ placebon dum 26 semajnoj. En la traktadogrupo de Tesamoreli, pacientoj elmontris signifan redukton de VAT, kaj ĉi tiu redukto estis observita tra pacientoj kun malsamaj bazliniaj trajtoj (ekz., ĉeesto aŭ foresto de dorsa graso). Por respondantoj de Tesamoreli (difinitaj kiel pacientoj kun almenaŭ 8% redukto en AVI kaj kiuj aliĝis al traktado), VAT malpliiĝis signife sendepende de la ĉeesto de kolo kaj dorso graso, kaj ne estis statistike signifa diferenco inter la du grupoj (P = 0.657). Ĉi tio sugestas, ke Tesamoreli havas larĝan efikecon en reduktado de AVI en pacientoj kun HIV, sendepende de la ĉeesto de dorskolograso. La redukto de AVI ne nur plibonigas la fizikan aspekton de pacientoj sed pli grave reduktas la riskon de VAT-rilataj metabolaj komplikaĵoj, kiel ekzemple kardiovaskula malsano kaj insulina rezisto.
Plibonigante hepatan grasan metabolon
Redukti hepatan grasan enhavon: En pacientoj kun HIV, la efiko de nealkohola grasa hepato-malsano (NAFLD) estas alta kaj proksime rilata al eksternorma grasmetabolo. Tesamoreli havas pozitivan terapian efikon sur HIV-rilata NAFLD. En randomigita, duoble-blinda, multcentra studo, HIV-infektitaj pacientoj kun hepata grasa frakcio (HFF) ≥5% estis hazarde asignitaj al la tesamorelin-grupo aŭ la placebo-grupo kaj traktitaj dum 12 monatoj. La rezultoj montris, ke pacientoj en la grupo Tesamoreli havis pli signifan redukton en HFF, kun absoluta efikgrandeco de -4.1% (95% CI -7.6 al -0.7, P = 0.018) kaj relativa redukto de 37% de bazlinio (95% CI -67 al -7, P = 0.016). Post 12 monatoj da traktado, 35% de pacientoj en la grupo Tesamoreli havis HFF-nivelojn sub 5%, kompare kun nur 4% en la grupo placebo (P = 0.0069). Ĉi tio indikas, ke Tesamoreli efike reduktas hepatan grasan enhavon kaj plibonigas hepatan grasan metabolon en pacientoj kun HIV.
Eblaj efikoj al hepata histologio: Analizo de hepataj gen-esprimprofiloj en HIV-NAFLD-pacientoj malkaŝis, ke Tesamoreli malpliigis genarojn asociitajn kun inflamo, histo-riparo kaj ĉela divido en la hepato. Pliaj proteomikaj studoj montris, ke Tesamoreli kaŭzis signifan redukton en plasmoproteinniveloj de angia endotela kreskfaktoro A (VEGFA), transformanta kreskfaktoro β1 (TGFB1), kaj makrofaga koloni-stimulanta faktoro 1 (CSF1), kiuj estas proksime rilataj al hepata fibrozo kaj inflamo. En pacientoj traktataj kun Tesamoreli, la redukto de plasmo VEGFA kaj CSF1 estis asociita kun malkresko de NAFLD-agado-poentoj, dum la redukto de TGFB1 kaj CSF1 estis asociita kun malkresko de gen-nivela fibrozo-poentaro. Ĉi tio sugestas, ke Tesamoreli povas fari utilajn efikojn al hepata histologio per reguligo de inflamo kaj fibrozo-rilataj vojoj en la hepato.
Figuro 3 Rilato de Ŝanĝoj en Plasmo TGFB1 kaj CSF1 kun Ŝanĝo en Gene-Level Fibrosis Score en Tesamoreli-Treated Participants.
Reguligo de Tutkorpa Grasa Distribuo kaj Korpa Komponado
Redukti trunkan grason: Krom redukti AVI, Tesamoreli ankaŭ havas signifan reguligan efikon sur trunka graso en pacientoj kun HIV. En klinikaj studoj, pacientoj traktataj kun Tesamoreli montris laŭgradan redukton en trunka grasa enhavo, kio helpas plibonigi korpan formon kaj redukti problemojn kiel abdomenan protrusion kaŭzitan de eksternorma grasa distribuo. La redukto de trunka graso interrilatas kun la redukto de AVI, kolektive plibonigante korpan konsiston.
Plibonigi talian cirkonferencon: Talia cirkonferenco estas grava indikilo de abdomena grasa amasiĝo. Tesamoreli-traktado signife plibonigas talian cirkonferencon en pacientoj kun HIV. En rilataj klinikaj provoj, ambaŭ respondantoj de Tesamoreli kun kaj sen dorsa graso montris signifan redukton en talia cirkonferenco post 26 semajnoj da traktado. La plibonigo en talia cirkonferenco ne nur reflektas reduktitan abdomenan grason sed ankaŭ estas proksime rilata al reduktitaj metabolaj riskoj kiel ekzemple kardiovaskula malsano.
Efikoj sur aliaj korpaj komponaj parametroj: Tesamoreli ankaŭ havas reguligan efikon al aliaj korpaj komponaj parametroj en pacientoj kun HIV. Ekzemple, en iuj studoj, dum korpa masa indekso (BMI) montris neniujn signifajn ŝanĝojn, korpa grasa komponado pliboniĝis. Tesamoreli povas optimumigi korpan grasan distribuon sen tuŝi ĝeneralan pezon, redukti troan grasan amasiĝon, pliigi malgrasajn korpomasajn komponantojn kiel muskolo kaj plibonigi la korpan kvaliton de pacientoj.
Apliko de Tesamoreli en Grasa Metabolo en HIV-Pacientoj
Cela Populacio
HIV-pacientoj kun nenormala grasmetabolo: Tesamoreli estas ĉefe indikita por HIV-pacientoj kun nenormala grasmetabolo, precipe tiuj kun troa viscera graso (ekz., kiel determinite per abdomena CT aŭ MRI-skanado montrante visceran adipozan histon [VAT] superante normalajn intervalojn). Tiuj pacientoj tipe elmontras abdomenan obezecon, pliigitan talian cirkonferencon, kaj ankaŭ povas prezentiĝi kun aliaj manifestiĝoj de metabola sindromo, kiel ekzemple insulina rezisto kaj dislipidemio.
Konkludo
Kiel efika terapia agento por eksternorma grasa metabolo en pacientoj kun HIV, Tesamoreli reguligas grasan metabolon per multoblaj mekanismoj, ludante gravan rolon en reduktado de VAT, plibonigante hepatan grasan metabolon, reguligante tutkorpan grasan distribuon kaj optimumigante korpan konsiston.
Fontoj
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Efiko de Tesamoreli en Homoj kun HIV kun kaj sen Dorsocervical Fat: Post Hoc Analizo de Phase III Double Blind Placebo Control Trial[J]. Malferma Forumo Infektaj Malsanoj, 2020,7(Suplemento_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Klinika Revizia Raporto: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanada Agentejo por Medikamentoj kaj Teknologioj en Sano, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produkto disponebla nur por esploruzo:
