Autor Cocer Peptides 
prije 27 dana
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Pregled
Abnormalnosti metabolizma masti izazvane HIV infekcijom i antiretrovirusnom terapijom (ART) predstavljaju ozbiljne izazove za zdravlje i kvalitet života pacijenata sa HIV-om. Ove abnormalnosti se manifestiraju u različitim oblicima, kao što su lipoatrofija i lipohipertrofija, pri čemu je posebno izraženo prekomjerno nakupljanje visceralnog masnog tkiva (PDV). Povećanje PDV-a ne samo da utječe na fizički izgled pacijenata, već je i usko povezano s nizom teških metaboličkih komplikacija, uključujući kardiovaskularne bolesti, inzulinsku rezistenciju i nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD), što predstavlja ozbiljnu prijetnju dugoročnom preživljavanju i zdravstvenom stanju pacijenata.
Tesamoreli, sintetički analog hormona rasta koji oslobađa hormon rasta (GHRH), nudi novu nadu za liječenje abnormalnosti metabolizma masti kod HIV pacijenata. Specifično se vezuje za GHRH receptore u prednjoj hipofizi, efikasno stimulišući sintezu i oslobađanje endogenog hormona rasta (GH). GH igra ključnu ulogu u regulaciji metabolizma masti u ljudskom tijelu, promovira lipolizu, pojačava oksidaciju masnih kiselina i reguliše ekspresiju gena povezanih s metabolizmom lipida, čime ima pozitivan utjecaj na metabolizam masti. Ovaj jedinstveni mehanizam djelovanja omogućava Tesamoreliju da pomogne u poboljšanju poremećaja metabolizma masti kod HIV pacijenata.
Slika 1 Šema analize. Ispitano je ukupno 9 proteina plazme, koji odgovaraju vrhunskim genima u okviru jetrenih genskih puteva koji su različito modulirani tesamorelinom.
Mehanizam djelovanja Tesamorelija na metabolizam masti kod HIV-a
Pacijenti
Regulacija osi faktora rasta sličnog hormonu rasta
Tesamoreli se vezuje za GHRH receptor na ćelijskoj membrani prednje hipofize, aktivirajući signalne puteve povezane sa receptorima kao što je JAK-STAT signalni put. Ovaj proces aktivacije potiče sintezu i oslobađanje hormona rasta (GH) od strane prednje hipofize. Nakon ulaska u krvotok, stiže do ciljnih organa kao što je jetra, stimulirajući jetru da sintetizira i luči inzulinski faktor rasta-1 (IGF-1). IGF-1 služi kao ključni posrednik metaboličkih efekata GH i igra ključnu ulogu u metabolizmu masti. IGF-1 može aktivirati PI3K-AKT signalni put, inhibirati apoptozu adipocita i održavati normalnu funkciju adipocita. Takođe podstiče unos i oksidaciju masnih kiselina od strane adipocita, smanjujući nakupljanje masti u ćelijama. Kod pacijenata sa HIV-om, funkcija ose faktora rasta sličnog hormonu rasta inzulinu je često narušena zbog same bolesti i efekata antiretrovirusne terapije (ART). Tesamoreli može aktivirati ovu osovinu kako bi obnovio svoju normalnu regulatornu funkciju metabolizma masti.
Direktni efekti na metabolizam adipocita
Promoviranje lipolize: Tesamoreli može povećati ekspresiju i aktivnost lipaze osjetljive na hormone (HSL) u adipocitima. HSL je ključni enzim u lipolizi, katalizujući hidrolizu triglicerida u glicerol i masne kiseline, čime se potiče katabolički metabolizam masti. In vitro, dodavanje Tesamorelija kultivisanim adipocitima značajno povećava aktivnost HSL-a i značajno povećava oslobađanje masnih kiselina. Tesamoreli također može indirektno aktivirati HSL regulacijom cikličkog AMP (cAMP)-protein kinaze A (PKA) signalnog puta, dalje promovirajući lipolizu. Kod pacijenata sa HIV-om, ovaj efekat koji potiče lipolizu pomaže u smanjenju prekomjernog nakupljanja masti, posebno redukcije visceralne masti, čime se poboljšava abnormalna distribucija masti kod pacijenata.
Regulacija oksidacije masnih kiselina: Tesamoreli pojačava aktivnost ključnih enzima uključenih u oksidaciju masnih kiselina unutar adipocita, kao što je karnitin palmitoiltransferaza 1 (CPT1). CPT1 je enzim koji ograničava brzinu ulaska masnih kiselina u mitohondrije radi β-oksidacije, a njegova pojačana aktivnost potiče oksidativno razlaganje masnih kiselina unutar mitohondrija, osiguravajući energiju stanicama. Tesamoreli također može povećati ekspresiju drugih enzima i transportera uključenih u β-oksidaciju masnih kiselina, kao što su acetil-CoA karboksilaza 2 (ACC2) i transporter masnih kiselina 1 (FATP1), dodatno optimizirajući metabolički proces oksidacije masnih kiselina. Promovirajući oksidaciju masnih kiselina, Tesamoreli može smanjiti skladištenje masti u ćelijama i poboljšati poremećaje metabolizma lipida kod HIV pacijenata.
Regulacija ekspresije gena u vezi s metabolizmom lipida
Utjecaj na gene povezane s adipogenezom: Tesamoreli može inhibirati ekspresiju gena povezanih s adipogenezom, kao što su receptor γ aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPARγ) i CCAAT/protein koji se vezuje za pojačivač α (C/EBPα). PPARγ je ključni faktor transkripcije u diferencijaciji i adipogenezi adipocita, promovišući diferencijaciju fibroblasta u zrele adipocite, i inducira ekspresiju niza gena povezanih s adipogenezom, kao što je protein koji vezuje masne kiseline 4 (FABP4) i sintaza masnih kiselina (FAS). C/EBPα takođe igra ključnu ulogu u diferencijaciji i adipogenezi adipocita. Inhibirajući ekspresiju PPARγ i C/EBPα, Tesamoreli smanjuje diferencijaciju i adipogenezu adipocita, čime se smanjuje nakupljanje masti u tijelu. Kod pacijenata sa HIV-om, ovaj regulatorni učinak na gene povezane s adipogenezom pomaže u ispravljanju prekomjerne proizvodnje masti uzrokovane abnormalnim metabolizmom masti.
Slika 2 Odnos promjena u plazmi VEGFA i CSF1 sa promjenom NAS rezultata kod učesnika koji su liječeni Tesamoreli.
Regulacija gena za transport i metabolizam lipida: Tesamoreli može regulisati ekspresiju gena povezanih sa transportom i metabolizmom lipida, kao što su članovi porodice apolipoproteina (Apo). ApoB je primarni apolipoprotein lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL) i lipoproteina niske gustine (LDL), a nivoi njegove ekspresije su usko povezani sa nivoima VLDL i LDL u plazmi. Tesamoreli može smanjiti ekspresiju ApoB, smanjiti sintezu i izlučivanje VLDL i LDL, čime se snižava nivo aterogenih lipoproteina u plazmi. Dodatno, Tesamoreli može povećati ekspresiju ApoA-I, primarnog apolipoproteina lipoproteina visoke gustine (HDL). Povećana ekspresija ApoA-I pomaže u podizanju nivoa HDL-a, promoviše obrnuti transport holesterola i smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti. Kod pacijenata sa HIV-om, kod kojih poremećaji metabolizma lipida često prate abnormalnosti metabolizma lipida, Tesamorelijevi regulatorni efekti na transport lipida i metaboličke gene mogu pomoći u poboljšanju lipidnog profila pacijenata.
Specifični efekti Tesamorelija na metabolizam lipida u HIV pacijenata
Smanjenje visceralnog masnog tkiva (PDV)
Tesamoreli značajno smanjuje PDV kod HIV pacijenata. U kliničkom ispitivanju faze III koje je uključivalo HIV pacijente, učesnici su nasumično raspoređeni da primaju ili 2 mg Tesamorelija dnevno ili placebo tokom 26 sedmica. U grupi koja je primala Tesamoreli, pacijenti su pokazali značajno smanjenje PDV-a, a ovo smanjenje je uočeno kod pacijenata sa različitim osnovnim karakteristikama (npr. prisustvo ili odsustvo sala na leđima). Kod pacijenata koji su odgovorili na Tesamoreli (definisani kao pacijenti sa smanjenjem PDV-a od najmanje 8% i koji su se pridržavali terapije), PDV se značajno smanjio bez obzira na prisustvo sala na vratu i leđima i nije bilo statistički značajne razlike između dve grupe (P = 0,657). Ovo sugerira da Tesamoreli ima široku efikasnost u smanjenju PDV-a kod pacijenata sa HIV-om, nezavisno od prisustva masnog tkiva na leđima. Smanjenje PDV-a ne samo da poboljšava fizički izgled pacijenata već, što je još važnije, smanjuje rizik od metaboličkih komplikacija povezanih s PDV-om, kao što su kardiovaskularne bolesti i inzulinska rezistencija.
Poboljšanje metabolizma masti u jetri
Smanjenje sadržaja masti u jetri: Kod pacijenata sa HIV-om, incidencija nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD) je visoka i usko povezana s abnormalnim metabolizmom masti. Tesamoreli ima pozitivan terapeutski učinak na NAFLD povezanu s HIV-om. U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, multicentričnoj studiji, pacijenti zaraženi HIV-om sa frakcijom jetrene masti (HFF) ≥5% nasumično su raspoređeni u grupu koja je primala tesamorelin ili grupu koja je primala placebo i liječeni 12 mjeseci. Rezultati su pokazali da su pacijenti u grupi Tesamoreli imali značajnije smanjenje HFF, s apsolutnom veličinom efekta od -4,1% (95% CI -7,6 do -0,7, P = 0,018) i relativnim smanjenjem od 37% u odnosu na početnu vrijednost (95% CI -67 do -7, P = 0,016). Nakon 12 mjeseci liječenja, 35% pacijenata u grupi koja je primala Tesamoreli imalo je nivo HFF ispod 5%, u poređenju sa samo 4% u placebo grupi (P = 0,0069). Ovo ukazuje da Tesamoreli efikasno smanjuje sadržaj masti u jetri i poboljšava metabolizam masti u jetri kod HIV pacijenata.
Potencijalni efekti na histologiju jetre: Analiza profila ekspresije gena jetre kod pacijenata sa HIV-NAFLD otkrila je da je Tesamoreli smanjio regulaciju genskih skupova povezanih s upalom, popravkom tkiva i diobom stanica u jetri. Dalje proteomske studije su pokazale da je Tesamoreli doveo do značajnog smanjenja nivoa proteina u plazmi faktora rasta vaskularnog endotela A (VEGFA), transformirajućeg faktora rasta β1 (TGFB1) i faktora 1 koji stimulira kolonije makrofaga (CSF1), koji su usko povezani s fibrozom i upalom jetre. Kod pacijenata liječenih Tesamorelijem, smanjenje VEGFA i CSF1 u plazmi bilo je povezano sa smanjenjem rezultata aktivnosti NAFLD, dok je smanjenje TGFB1 i CSF1 bilo povezano sa smanjenjem rezultata fibroze na nivou gena. Ovo sugerira da Tesamoreli može imati blagotvorne učinke na histologiju jetre regulirajući upalu i puteve povezane s fibrozom u jetri.
Slika 3 Odnos promjena u plazma TGFB1 i CSF1 sa promjenom u skoru fibroze na nivou gena kod učesnika liječenih Tesamoreli.
Regulacija distribucije masti u cijelom tijelu i sastava tijela
Smanjenje sala na trupu: Pored smanjenja PDV-a, Tesamoreli takođe ima značajan regulatorni efekat na masnoću na trupu kod HIV pacijenata. U kliničkim studijama, pacijenti liječeni Tesamorelijem pokazali su postupno smanjenje sadržaja masti na trupu, što pomaže poboljšanju oblika tijela i smanjenju problema kao što je izbočenje trbuha uzrokovano abnormalnom distribucijom masti. Smanjenje masnoće na trupu je međusobno povezano sa smanjenjem PDV-a, kolektivno poboljšavajući sastav tijela.
Poboljšanje obima struka: Obim struka je važan pokazatelj nakupljanja abdominalne masti. Lečenje Tesamoreli značajno poboljšava obim struka kod HIV pacijenata. U relevantnim kliničkim ispitivanjima, oba bolesnika s odgovorom na Tesamoreli sa i bez masnog tkiva u leđima pokazala su značajno smanjenje obima struka nakon 26 sedmica liječenja. Poboljšanje obima struka ne samo da odražava smanjenje abdominalne masti, već je i usko povezano sa smanjenim metaboličkim rizicima kao što su kardiovaskularne bolesti.
Efekti na druge parametre telesne kompozicije: Tesamoreli takođe ima regulatorni efekat na druge parametre telesne kompozicije kod HIV pacijenata. Na primjer, u nekim studijama, dok indeks tjelesne mase (BMI) nije pokazao značajne promjene, sastav tjelesne masti se poboljšao. Tesamoreli može optimizirati distribuciju tjelesne masti bez utjecaja na ukupnu težinu, smanjiti prekomjerno nakupljanje masti, povećati komponente nemasne tjelesne mase kao što su mišići i poboljšati kvalitet tijela pacijenata.
Primjena Tesamorelija u metabolizmu masti kod HIV pacijenata
Ciljna populacija
Pacijenti sa HIV-om sa abnormalnim metabolizmom masti: Tesamoreli je prvenstveno indiciran za HIV pacijente sa abnormalnim metabolizmom masti, posebno one sa prekomjernom visceralnom masnoćom (npr. kako je utvrđeno CT ili MRI abdomena koji pokazuju da visceralno masno tkivo (PDV) prelazi normalne granice). Ovi pacijenti obično pokazuju abdominalnu gojaznost, povećan obim struka, a mogu imati i druge manifestacije metaboličkog sindroma, kao što su insulinska rezistencija i dislipidemija.
Zaključak
Kao efikasan terapeutski agens za abnormalni metabolizam masti kod pacijenata sa HIV-om, Tesamoreli reguliše metabolizam masti kroz više mehanizama, igrajući značajnu ulogu u smanjenju PDV-a, poboljšanju metabolizma masti u jetri, regulaciji distribucije masti u cijelom tijelu i optimizaciji sastava tijela.
Izvori
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Efekat Tesamorelija kod osoba sa HIV-om sa i bez dorsocervikalne masti: post hoc analiza faze III dvostruko slijepog placebo kontrolnog ispitivanja[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020, 7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Izvještaj o kliničkom pregledu: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanadska agencija za lijekove i tehnologije u zdravstvu, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
