Door Cocer Peptides 
27 dagen geleden
ALLE ARTIKELEN EN PRODUCTINFORMATIE DIE OP DEZE WEBSITE WORDEN VERSTREKT, ZIJN UITSLUITEND VOOR DE VERSPREIDING VAN INFORMATIE EN EDUCATIEVE DOELEINDEN.
De op deze website aangeboden producten zijn uitsluitend bedoeld voor in vitro onderzoek. In vitro onderzoek (Latijn: *in glas*, wat in glaswerk betekent) vindt plaats buiten het menselijk lichaam. Deze producten zijn geen farmaceutische producten, zijn niet goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en mogen niet worden gebruikt om een medische aandoening, ziekte of kwaal te voorkomen, behandelen of genezen. Het is bij wet ten strengste verboden om deze producten in welke vorm dan ook in het menselijk of dierlijk lichaam te introduceren.
Overzicht
HIV-infectie en antiretrovirale therapie (ART)-geïnduceerde afwijkingen in het vetmetabolisme vormen ernstige uitdagingen voor de gezondheid en kwaliteit van leven van HIV-patiënten. Deze afwijkingen manifesteren zich in verschillende vormen, zoals lipoatrofie en lipohypertrofie, waarbij overmatige ophoping van visceraal vetweefsel (VAT) bijzonder prominent aanwezig is. De BTW-verhoging heeft niet alleen invloed op het fysieke uiterlijk van patiënten, maar houdt ook nauw verband met een reeks ernstige metabolische complicaties, waaronder hart- en vaatziekten, insulineresistentie en niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), die een ernstige bedreiging vormen voor de overleving en de gezondheidstoestand van patiënten op de lange termijn.
Tesamoreli, een synthetisch groeihormoon-releasing hormoon (GHRH)-analoog, biedt nieuwe hoop voor de behandeling van afwijkingen in het vetmetabolisme bij HIV-patiënten. Het bindt zich specifiek aan GHRH-receptoren in de hypofysevoorkwab, waardoor de synthese en afgifte van endogeen groeihormoon (GH) effectief wordt gestimuleerd. GH speelt een cruciale rol bij het reguleren van het vetmetabolisme in het menselijk lichaam, het bevorderen van de lipolyse, het verbeteren van de vetzuuroxidatie en het reguleren van de expressie van genen die verband houden met het lipidenmetabolisme, waardoor het een positieve invloed uitoefent op het vetmetabolisme. Dankzij dit unieke werkingsmechanisme kan Tesamoreli de vetstofwisselingsstoornissen bij HIV-patiënten helpen verbeteren.
Figuur 1 Analyseschema. Er werden in totaal 9 plasma-eiwitten onderzocht, die overeenkomen met de beste genen binnen genroutes in de lever die differentieel worden gemoduleerd door tesamorelin.
Werkingsmechanisme van Tesamoreli op het vetmetabolisme bij HIV
Patiënten
Regulatie van de groeihormoon-insuline-achtige groeifactor-as
Tesamoreli bindt zich aan de GHRH-receptor op het celmembraan van de hypofysevoorkwab en activeert daarmee receptor-geassocieerde signaalroutes, zoals de JAK-STAT-signaleringsroute. Dit activeringsproces bevordert de synthese en afgifte van groeihormoon (GH) door de hypofysevoorkwab. Nadat het in de bloedbaan terechtkomt, bereikt het doelorganen zoals de lever, waardoor de lever wordt gestimuleerd om insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1) te synthetiseren en uit te scheiden. IGF-1 fungeert als een belangrijke bemiddelaar van de metabolische effecten van GH en speelt een cruciale rol in het vetmetabolisme. IGF-1 kan de PI3K-AKT-signaalroute activeren, apoptose van adipocyten remmen en de normale adipocytfunctie behouden. Het bevordert ook de opname en oxidatie van vetzuren door adipocyten, waardoor de vetophoping in de cellen wordt verminderd. Bij HIV-patiënten is de functie van de groeihormoon-insuline-achtige groeifactor-as vaak verstoord als gevolg van de ziekte zelf en de effecten van antiretrovirale therapie (ART). Tesamoreli kan deze as activeren om de normale regulerende functie van het vetmetabolisme te herstellen.
Directe effecten op het metabolisme van adipocyten
Bevordering van lipolyse: Tesamoreli kan de expressie en activiteit van hormoongevoelige lipase (HSL) in adipocyten opreguleren. HSL is een sleutelenzym bij de lipolyse en katalyseert de hydrolyse van triglyceriden tot glycerol en vetzuren, waardoor het katabole metabolisme van vet wordt bevorderd. In vitro verhoogt het toevoegen van Tesamoreli aan gekweekte adipocyten de HSL-activiteit aanzienlijk en verhoogt de vetzuurafgifte aanzienlijk. Tesamoreli kan HSL ook indirect activeren door de signaalroute van cyclisch AMP (cAMP)-proteïnekinase A (PKA) te reguleren, waardoor de lipolyse verder wordt bevorderd. Bij HIV-patiënten helpt dit lipolysebevorderende effect de overmatige vetophoping te verminderen, met name de vermindering van visceraal vet, waardoor de abnormale vetverdeling bij patiënten wordt verbeterd.
Regulatie van vetzuuroxidatie: Tesamoreli verbetert de activiteit van belangrijke enzymen die betrokken zijn bij vetzuuroxidatie in adipocyten, zoals carnitinepalmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 is het snelheidsbeperkende enzym voor het binnendringen van vetzuren in de mitochondriën voor β-oxidatie, en de verhoogde activiteit ervan bevordert de oxidatieve afbraak van vetzuren in de mitochondriën, waardoor cellen van energie worden voorzien. Tesamoreli kan ook de expressie van andere enzymen en transporters die betrokken zijn bij de β-oxidatie van vetzuren opreguleren, zoals acetyl-CoA-carboxylase 2 (ACC2) en vetzuurtransporter 1 (FATP1), waardoor het metabolische proces van vetzuuroxidatie verder wordt geoptimaliseerd. Door de vetzuuroxidatie te bevorderen, kan Tesamoreli de vetopslag in cellen verminderen en stoornissen in het lipidenmetabolisme bij HIV-patiënten verbeteren.
Regulatie van aan lipidenmetabolisme gerelateerde genexpressie
Beïnvloeding van aan adipogenese gerelateerde genen: Tesamoreli kan de expressie van aan adipogenese gerelateerde genen remmen, zoals peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor γ (PPARγ) en CCAAT/enhancer-bindend eiwit α (C/EBPα). PPARγ is een belangrijke transcriptiefactor bij de differentiatie van adipocyten en adipogenese, bevordert de differentiatie van fibroblasten tot volwassen adipocyten, en induceert de expressie van een reeks adipogenese-gerelateerde genen, zoals vetzuurbindend eiwit 4 (FABP4) en vetzuursynthase (FAS). C/EBPα speelt ook een cruciale rol bij de differentiatie van adipocyten en adipogenese. Door de expressie van PPARγ en C/EBPα te remmen, vermindert Tesamoreli de differentiatie van adipocyten en de adipogenese, waardoor de vetophoping in het lichaam wordt verminderd. Bij HIV-patiënten helpt dit regulerende effect op adipogenese-gerelateerde genen de overmatige vetproductie te corrigeren die wordt veroorzaakt door een abnormaal vetmetabolisme.
Figuur 2 Relatie tussen veranderingen in plasma-VEGFA en CSF1 met verandering in NAS-score bij met Tesamoreli behandelde deelnemers.
Regulatie van genen voor lipidentransport en metabolisme: Tesamoreli kan de expressie reguleren van genen die verband houden met lipidentransport en metabolisme, zoals leden van de apolipoproteïnefamilie (Apo). ApoB is het primaire apolipoproteïne van lipoproteïne met zeer lage dichtheid (VLDL) en lipoproteïne met lage dichtheid (LDL), en de expressieniveaus ervan zijn nauw gecorreleerd met de niveaus van VLDL en LDL in plasma. Tesamoreli kan de ApoB-expressie verminderen, de synthese en uitscheiding van VLDL en LDL verminderen, waardoor de plasmaspiegels van atherogene lipoproteïnen worden verlaagd. Bovendien kan Tesamoreli de expressie van ApoA-I, het primaire apolipoproteïne van hogedichtheidlipoproteïne (HDL), opreguleren. Verhoogde ApoA-I-expressie helpt de HDL-waarden te verhogen, het omgekeerde transport van cholesterol te bevorderen en het risico op hart- en vaatziekten te verminderen. Bij HIV-patiënten, waarbij stoornissen in het lipidenmetabolisme vaak gepaard gaan met afwijkingen in het lipidenmetabolisme, kunnen de regulerende effecten van Tesamoreli op lipidentransport en metabolismegenen de lipidenprofielen van patiënten helpen verbeteren.
Specifieke effecten van Tesamoreli op het lipidenmetabolisme bij HIV-patiënten
Vermindering van visceraal vetweefsel (btw)
Tesamoreli verlaagt de BTW bij HIV-patiënten aanzienlijk. In een klinisch fase III-onderzoek met hiv-patiënten werden de deelnemers willekeurig toegewezen aan een dagelijkse dosis van 2 mg Tesamoreli of een placebo gedurende 26 weken. In de Tesamoreli-behandelingsgroep vertoonden patiënten een significante verlaging van de BTW, en deze verlaging werd waargenomen bij patiënten met verschillende uitgangskenmerken (bijv. aan- of afwezigheid van nekvet). Voor Tesamoreli-responders (gedefinieerd als patiënten met een BTW-verlaging van ten minste 8% en die zich aan de behandeling hielden) daalde de BTW aanzienlijk, ongeacht de aanwezigheid van nek- en rugvet, en er was geen statistisch significant verschil tussen de twee groepen (P = 0,657). Dit suggereert dat Tesamoreli een brede werkzaamheid heeft bij het verlagen van de BTW bij HIV-patiënten, onafhankelijk van de aanwezigheid van nekvet. De verlaging van de BTW verbetert niet alleen het fysieke uiterlijk van patiënten, maar vermindert, nog belangrijker, het risico op BTW-gerelateerde metabolische complicaties, zoals hart- en vaatziekten en insulineresistentie.
Verbetering van het levervetmetabolisme
Vermindering van het levervetgehalte: Bij HIV-patiënten is de incidentie van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) hoog en nauw verbonden met een abnormaal vetmetabolisme. Tesamoreli heeft een positief therapeutisch effect op HIV-gerelateerde NAFLD. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische studie werden HIV-geïnfecteerde patiënten met een levervetfractie (HFF) ≥5% willekeurig toegewezen aan de tesamorelingroep of de placebogroep en gedurende 12 maanden behandeld. De resultaten toonden aan dat patiënten in de Tesamoreli-groep een significantere vermindering van HFF hadden, met een absolute effectgrootte van -4,1% (95% BI -7,6 tot -0,7, P = 0,018) en een relatieve vermindering van 37% ten opzichte van baseline (95% BI -67 tot -7, P = 0,016). Na twaalf maanden behandeling had 35% van de patiënten in de Tesamoreli-groep een HFF-niveau van minder dan 5%, vergeleken met slechts 4% in de placebogroep (P = 0,0069). Dit geeft aan dat Tesamoreli het levervetgehalte effectief verlaagt en het levervetmetabolisme bij HIV-patiënten verbetert.
Potentiële effecten op leverhistologie: Analyse van levergenexpressieprofielen bij HIV-NAFLD-patiënten onthulde dat Tesamoreli genensets die verband houden met ontsteking, weefselherstel en celdeling in de lever downreguleerde. Verdere proteomics-studies hebben aangetoond dat Tesamoreli leidde tot een significante verlaging van de plasma-eiwitniveaus van vasculaire endotheliale groeifactor A (VEGFA), transformerende groeifactor β1 (TGFB1) en macrofaagkoloniestimulerende factor 1 (CSF1), die nauw verband houden met leverfibrose en -ontsteking. Bij patiënten die met Tesamoreli werden behandeld, ging de reductie in plasma-VEGFA en CSF1 gepaard met een verlaging van de NAFLD-activiteitsscores, terwijl de reductie in TGFB1 en CSF1 geassocieerd was met een verlaging van de fibrosescores op genniveau. Dit suggereert dat Tesamoreli gunstige effecten kan hebben op de leverhistologie door ontstekings- en fibrose-gerelateerde routes in de lever te reguleren.
Figuur 3 Relatie tussen veranderingen in plasma TGFB1 en CSF1 met verandering in fibrosescore op genniveau bij met Tesamoreli behandelde deelnemers.
Regulatie van de verdeling van lichaamsvet en de lichaamssamenstelling
Vermindering van rompvet: Naast het verlagen van de BTW heeft Tesamoreli ook een aanzienlijk regulerend effect op het rompvet bij HIV-patiënten. In klinische onderzoeken vertoonden patiënten die met Tesamoreli werden behandeld een geleidelijke vermindering van het vetgehalte in de romp, wat de lichaamsvorm helpt verbeteren en problemen zoals het uitpuilen van de buik veroorzaakt door een abnormale vetverdeling vermindert. De vermindering van het rompvet hangt samen met de verlaging van de BTW, waardoor de lichaamssamenstelling gezamenlijk wordt verbeterd.
Verbetering van de tailleomtrek: De tailleomtrek is een belangrijke indicator voor de ophoping van buikvet. Behandeling met Tesamoreli verbetert de tailleomtrek bij HIV-patiënten aanzienlijk. In relevante klinische onderzoeken vertoonden zowel Tesamoreli-responders met als zonder nekvet een significante vermindering van de tailleomtrek na 26 weken behandeling. De verbetering van de middelomtrek weerspiegelt niet alleen het verminderde buikvet, maar houdt ook nauw verband met verminderde metabolische risico's zoals hart- en vaatziekten.
Effecten op andere parameters van de lichaamssamenstelling: Tesamoreli heeft ook een regulerend effect op andere parameters van de lichaamssamenstelling bij HIV-patiënten. In sommige onderzoeken verbeterde de lichaamsvetsamenstelling bijvoorbeeld, terwijl de body mass index (BMI) geen significante veranderingen vertoonde. Tesamoreli kan de verdeling van het lichaamsvet optimaliseren zonder het totale gewicht te beïnvloeden, overmatige vetophopingen verminderen, de vetvrije massacomponenten zoals spieren vergroten en de lichaamskwaliteit van patiënten verbeteren.
Toepassing van Tesamoreli bij het vetmetabolisme bij HIV-patiënten
Doelpopulatie
HIV-patiënten met een abnormaal vetmetabolisme: Tesamoreli is in de eerste plaats geïndiceerd voor HIV-patiënten met een abnormaal vetmetabolisme, vooral bij patiënten met overmatig visceraal vet (bijvoorbeeld zoals bepaald door CT- of MRI-scans van de buik waaruit blijkt dat visceraal vetweefsel [VAT] de normale waarden overschrijdt). Deze patiënten vertonen doorgaans abdominale obesitas, een grotere tailleomtrek en kunnen ook andere manifestaties van het metabool syndroom vertonen, zoals insulineresistentie en dyslipidemie.
Conclusie
Als effectief therapeutisch middel voor het abnormaal vetmetabolisme bij HIV-patiënten reguleert Tesamoreli het vetmetabolisme via meerdere mechanismen, waardoor het een belangrijke rol speelt bij het verlagen van de BTW, het verbeteren van het vetmetabolisme in de lever, het reguleren van de vetverdeling over het hele lichaam en het optimaliseren van de lichaamssamenstelling.
Bronnen
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effect van Tesamoreli bij mensen met HIV met en zonder dorsocervicaal vet: post-hocanalyse van fase III dubbelblind placebocontroleonderzoek [J]. Open Forum Infectieziekten, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Klinisch beoordelingsrapport: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Canadees Agentschap voor Drugs en Technologieën in de Gezondheid, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Product alleen beschikbaar voor onderzoeksgebruik:
