Sa pamamagitan ng Cocer Peptides 
27 araw ang nakalipas
LAHAT NG ARTIKULO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO NA IBINIGAY SA WEBSITE NA ITO AY PARA LAMANG SA PAGPAPALALAG NG IMPORMASYON AT MGA LAYUNIN NG EDUKASYON.
Ang mga produktong ibinigay sa website na ito ay inilaan lamang para sa in vitro na pananaliksik. Ang in vitro research (Latin: *in glass*, meaning in glassware) ay isinasagawa sa labas ng katawan ng tao. Ang mga produktong ito ay hindi mga pharmaceutical, hindi inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), at hindi dapat gamitin para maiwasan, gamutin, o pagalingin ang anumang kondisyong medikal, sakit, o karamdaman. Mahigpit na ipinagbabawal ng batas na ipasok ang mga produktong ito sa katawan ng tao o hayop sa anumang anyo.
Pangkalahatang-ideya
Ang impeksyon sa HIV at antiretroviral therapy (ART)-induced fat metabolism abnormalities ay nagdudulot ng malubhang hamon sa kalusugan at kalidad ng buhay ng mga pasyente ng HIV. Ang mga abnormal na ito ay nagpapakita sa iba't ibang anyo, tulad ng lipoatrophy at lipohypertrophy, na may labis na akumulasyon ng visceral adipose tissue (VAT) na partikular na kitang-kita. Ang pagtaas ng VAT ay hindi lamang nakakaapekto sa pisikal na hitsura ng mga pasyente ngunit malapit din itong nauugnay sa isang hanay ng mga malubhang komplikasyon sa metaboliko, kabilang ang cardiovascular disease, insulin resistance, at non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), na nagdudulot ng malubhang banta sa pangmatagalang kaligtasan ng mga pasyente at katayuan sa kalusugan.
Ang Tesamoreli, isang synthetic growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, ay nag-aalok ng bagong pag-asa para sa paggamot ng mga abnormal na metabolismo ng taba sa mga pasyente ng HIV. Ito ay partikular na nagbubuklod sa mga receptor ng GHRH sa anterior pituitary gland, na epektibong nagpapasigla sa synthesis at pagpapalabas ng endogenous growth hormone (GH). Ang GH ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa pag-regulate ng metabolismo ng taba sa katawan ng tao, pagtataguyod ng lipolysis, pagpapahusay ng oksihenasyon ng fatty acid, at pag-regulate ng pagpapahayag ng mga gene na nauugnay sa metabolismo ng lipid, at sa gayon ay nagdudulot ng positibong impluwensya sa metabolismo ng taba. Ang natatanging mekanismo ng pagkilos na ito ay nagbibigay-daan sa Tesamoreli na tumulong na mapabuti ang mga karamdaman sa metabolismo ng taba sa mga pasyente ng HIV.
Larawan 1 Schema ng Pagsusuri. Isang kabuuan ng 9 na mga protina ng plasma ang napagmasdan, na naaayon sa nangungunang nangungunang mga gene sa loob ng mga landas ng hepatic gene na naiiba na binago ng tesamorelin.
Mekanismo ng Pagkilos ng Tesamoreli sa Fat Metabolism sa HIV
Mga pasyente
Regulasyon ng Growth Hormone-Insulin-like Growth Factor Axis
Ang Tesamoreli ay nagbubuklod sa GHRH receptor sa cell membrane ng anterior pituitary gland, na nag-a-activate ng mga receptor-associated signaling pathway tulad ng JAK-STAT signaling pathway. Ang proseso ng pag-activate na ito ay nagtataguyod ng synthesis at pagpapalabas ng growth hormone (GH) ng anterior pituitary gland. Matapos makapasok sa daloy ng dugo, umabot sa mga target na organo tulad ng atay, pinasisigla ang atay na mag-synthesize at mag-ipon ng insulin-like growth factor-1 (IGF-1). Ang IGF-1 ay nagsisilbing pangunahing tagapamagitan ng mga metabolic effect ng GH at gumaganap ng mahalagang papel sa metabolismo ng taba. Maaaring i-activate ng IGF-1 ang PI3K-AKT signaling pathway, pigilan ang adipocyte apoptosis, at mapanatili ang normal na adipocyte function. Itinataguyod din nito ang pagkuha at oksihenasyon ng mga fatty acid ng adipocytes, na binabawasan ang akumulasyon ng taba sa loob ng mga selula. Sa mga pasyente ng HIV, ang paggana ng growth hormone-tulad ng insulin na growth factor axis ay kadalasang may kapansanan dahil sa mismong sakit at mga epekto ng antiretroviral therapy (ART). Maaaring i-activate ng Tesamoreli ang axis na ito upang maibalik ang normal na fat metabolism regulatory function nito.
Mga direktang epekto sa metabolismo ng adipocyte
Pagsusulong ng lipolysis: Maaaring i-upregulate ng Tesamoreli ang pagpapahayag at aktibidad ng hormone-sensitive lipase (HSL) sa adipocytes. Ang HSL ay isang pangunahing enzyme sa lipolysis, na pinapagana ang hydrolysis ng triglycerides sa glycerol at fatty acid, at sa gayon ay nagtataguyod ng catabolic metabolism ng taba. Sa vitro, ang pagdaragdag ng Tesamoreli sa mga kulturang adipocytes ay makabuluhang nagpapahusay sa aktibidad ng HSL at kapansin-pansing nagpapataas ng fatty acid release. Ang Tesamoreli ay maaari ding hindi direktang i-activate ang HSL sa pamamagitan ng pag-regulate ng cyclic AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA) signaling pathway, na higit pang nagtataguyod ng lipolysis. Sa mga pasyente ng HIV, ang epektong ito na nagpo-promote ng lipolysis ay nakakatulong na bawasan ang labis na akumulasyon ng taba, lalo na ang pagbabawas ng visceral fat, at sa gayon ay nagpapabuti ng abnormal na pamamahagi ng taba sa mga pasyente.
Regulasyon ng fatty acid oxidation: Pinahuhusay ng Tesamoreli ang aktibidad ng mga pangunahing enzyme na kasangkot sa fatty acid oxidation sa loob ng adipocytes, tulad ng carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). Ang CPT1 ay ang rate-limiting enzyme para sa pagpasok ng fatty acid sa mitochondria para sa β-oxidation, at ang pinahusay na aktibidad nito ay nagtataguyod ng oxidative breakdown ng mga fatty acid sa loob ng mitochondria, na nagbibigay ng enerhiya para sa mga cell. Ang Tesamoreli ay maaari ring i-upregulate ang pagpapahayag ng iba pang mga enzyme at transporter na kasangkot sa fatty acid β-oxidation, tulad ng acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) at fatty acid transporter 1 (FATP1), na higit na na-optimize ang fatty acid oxidation metabolic process. Sa pamamagitan ng pagtataguyod ng fatty acid oxidation, maaaring bawasan ng Tesamoreli ang pag-iimbak ng taba sa loob ng mga cell at pagbutihin ang mga lipid metabolism disorder sa mga pasyente ng HIV.
Regulasyon ng pagpapahayag ng gene na nauugnay sa metabolismo ng lipid
Nakakaimpluwensya sa mga gen na nauugnay sa adipogenesis: Maaaring pigilan ng Tesamoreli ang pagpapahayag ng mga gene na nauugnay sa adipogenesis, tulad ng peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) at CCAAT/enhancer-binding protein α (C/EBPα). Ang PPARγ ay isang pangunahing salik ng transkripsyon sa adipocyte differentiation at adipogenesis, na nagpo-promote ng pagkakaiba-iba ng mga fibroblast sa mga mature adipocytes, at hinihimok ang pagpapahayag ng isang serye ng mga gen na nauugnay sa adipogenesis, tulad ng fatty acid-binding protein 4 (FABP4) at fatty acid synthase (FAS). Ang C / EBPα ay gumaganap din ng isang mahalagang papel sa pagkita ng kaibahan ng adipocyte at adipogenesis. Sa pamamagitan ng pagpigil sa pagpapahayag ng PPARγ at C/EBPα, binabawasan ng Tesamoreli ang pagkita ng kaibahan ng adipocyte at adipogenesis, at sa gayon ay binabawasan ang akumulasyon ng taba sa katawan. Sa mga pasyente ng HIV, ang epekto ng regulasyong ito sa mga gene na nauugnay sa adipogenesis ay nakakatulong na itama ang labis na produksyon ng taba na dulot ng abnormal na metabolismo ng taba.
Figure 2 Kaugnayan ng mga Pagbabago sa Plasma VEGFA at CSF1 sa Pagbabago sa NAS Score sa Tesamoreli-Treated Participants.
Regulasyon ng transportasyon ng lipid at mga gene ng metabolismo: Maaaring i-regulate ng Tesamoreli ang pagpapahayag ng mga gene na nauugnay sa transportasyon at metabolismo ng lipid, tulad ng mga miyembro ng pamilya ng apolipoprotein (Apo). Ang ApoB ay ang pangunahing apolipoprotein ng very-low-density lipoprotein (VLDL) at low-density lipoprotein (LDL), at ang mga antas ng expression nito ay malapit na nauugnay sa mga antas ng VLDL at LDL sa plasma. Maaaring bawasan ng Tesamoreli ang pagpapahayag ng ApoB, bawasan ang synthesis at pagtatago ng VLDL at LDL, at sa gayon ay nagpapababa ng mga antas ng plasma ng atherogenic lipoproteins. Bilang karagdagan, maaaring mapataas ng Tesamoreli ang pagpapahayag ng ApoA-I, ang pangunahing apolipoprotein ng high-density lipoprotein (HDL). Ang pinataas na ApoA-I expression ay nakakatulong na itaas ang mga antas ng HDL, i-promote ang cholesterol reverse transport, at bawasan ang panganib ng cardiovascular disease. Sa mga pasyente ng HIV, kung saan ang mga lipid metabolism disorder ay kadalasang kasama ng mga abnormalidad ng metabolismo ng lipid, ang mga epekto ng regulasyon ng Tesamoreli sa transportasyon ng lipid at mga gene ng metabolismo ay maaaring makatulong na mapabuti ang mga profile ng lipid ng mga pasyente.
Mga Tukoy na Epekto ng Tesamoreli sa Lipid Metabolism sa mga Pasyente ng HIV
Pagbawas ng Visceral Adipose Tissue (VAT)
Ang Tesamoreli ay makabuluhang binabawasan ang VAT sa mga pasyente ng HIV. Sa isang klinikal na pagsubok ng Phase III na kinasasangkutan ng mga pasyente ng HIV, ang mga kalahok ay random na itinalaga upang tumanggap ng alinman sa 2 mg ng Tesamoreli araw-araw o isang placebo sa loob ng 26 na linggo. Sa pangkat ng paggamot sa Tesamoreli, ang mga pasyente ay nagpakita ng isang makabuluhang pagbawas sa VAT, at ang pagbawas na ito ay naobserbahan sa mga pasyente na may iba't ibang mga katangian ng baseline (hal., presensya o kawalan ng taba sa likod ng leeg). Para sa mga tumutugon sa Tesamoreli (tinukoy bilang mga pasyente na may hindi bababa sa 8% na pagbawas sa VAT at sumunod sa paggamot), makabuluhang bumaba ang VAT anuman ang pagkakaroon ng taba sa leeg at likod, at walang makabuluhang pagkakaiba sa istatistika sa pagitan ng dalawang grupo (P = 0.657). Iminumungkahi nito na ang Tesamoreli ay may malawak na bisa sa pagbabawas ng VAT sa mga pasyente ng HIV, na independyente sa pagkakaroon ng taba sa likod ng leeg. Ang pagbawas sa VAT ay hindi lamang nagpapabuti sa pisikal na hitsura ng mga pasyente ngunit higit na mahalaga ay binabawasan ang panganib ng mga komplikasyon ng metabolic na nauugnay sa VAT, gaya ng cardiovascular disease at insulin resistance.
Pagpapabuti ng metabolismo ng taba ng atay
Pagbabawas ng nilalaman ng taba sa atay: Sa mga pasyente ng HIV, ang saklaw ng non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) ay mataas at malapit na nauugnay sa abnormal na metabolismo ng taba. Ang Tesamoreli ay may positibong therapeutic effect sa HIV-related NAFLD. Sa isang randomized, double-blind, multicenter study, ang mga pasyenteng nahawaan ng HIV na may hepatic fat fraction (HFF) ≥5% ay random na itinalaga sa tesamorelin group o sa placebo group at ginagamot sa loob ng 12 buwan. Ang mga resulta ay nagpakita na ang mga pasyente sa pangkat ng Tesamoreli ay may mas makabuluhang pagbawas sa HFF, na may ganap na laki ng epekto na -4.1% (95% CI -7.6 hanggang -0.7, P = 0.018) at isang kamag-anak na pagbawas ng 37% mula sa baseline (95% CI -67 hanggang -7, P = 0.016). Pagkatapos ng 12 buwan ng paggamot, 35% ng mga pasyente sa pangkat ng Tesamoreli ay may mga antas ng HFF sa ibaba 5%, kumpara sa 4% lamang sa pangkat ng placebo (P = 0.0069). Ipinapahiwatig nito na ang Tesamoreli ay epektibong binabawasan ang nilalaman ng taba sa atay at pinapabuti ang metabolismo ng taba sa atay sa mga pasyente ng HIV.
Mga potensyal na epekto sa histology ng atay: Ang pagsusuri sa mga profile ng expression ng liver gene sa mga pasyente ng HIV-NAFLD ay nagsiwalat na ang Tesamoreli ay nag-downregulated ng mga gene set na nauugnay sa pamamaga, pag-aayos ng tissue, at cell division sa atay. Ang mga karagdagang pag-aaral sa proteomics ay nagpakita na ang Tesamoreli ay humantong sa isang makabuluhang pagbawas sa mga antas ng protina ng plasma ng vascular endothelial growth factor A (VEGFA), pagbabago ng growth factor β1 (TGFB1), at macrophage colony-stimulating factor 1 (CSF1), na malapit na nauugnay sa fibrosis ng atay at pamamaga. Sa mga pasyente na ginagamot sa Tesamoreli, ang pagbawas sa plasma VEGFA at CSF1 ay nauugnay sa isang pagbaba sa mga marka ng aktibidad ng NAFLD, habang ang pagbawas sa TGFB1 at CSF1 ay nauugnay sa pagbaba sa mga marka ng fibrosis na antas ng gene. Iminumungkahi nito na ang Tesamoreli ay maaaring magkaroon ng mga kapaki-pakinabang na epekto sa histology ng atay sa pamamagitan ng pag-regulate ng pamamaga at mga path na nauugnay sa fibrosis sa atay.
Figure 3 Relasyon ng Mga Pagbabago sa Plasma TGFB1 at CSF1 sa Pagbabago sa Gene-Level Fibrosis Score sa Tesamoreli-Treated Participants.
Regulasyon ng Pamamahagi ng Taba sa Buong Katawan at Komposisyon ng Katawan
Pagbawas ng taba ng trunk: Bilang karagdagan sa pagbabawas ng VAT, ang Tesamoreli ay mayroon ding makabuluhang epekto sa regulasyon sa taba ng trunk sa mga pasyente ng HIV. Sa mga klinikal na pag-aaral, ang mga pasyenteng ginagamot ng Tesamoreli ay nagpakita ng unti-unting pagbabawas sa nilalaman ng taba ng trunk, na tumutulong na mapabuti ang hugis ng katawan at mabawasan ang mga isyu tulad ng pag-usli ng tiyan na dulot ng abnormal na pamamahagi ng taba. Ang pagbawas sa taba ng puno ay magkakaugnay sa pagbawas sa VAT, sama-samang pagpapabuti ng komposisyon ng katawan.
Pagpapabuti ng circumference ng baywang: Ang circumference ng baywang ay isang mahalagang tagapagpahiwatig ng akumulasyon ng taba ng tiyan. Ang paggamot sa Tesamoreli ay makabuluhang nagpapabuti sa circumference ng baywang sa mga pasyente ng HIV. Sa mga nauugnay na klinikal na pagsubok, ang parehong mga tumutugon sa Tesamoreli na may at walang back-neck fat ay nagpakita ng makabuluhang pagbawas sa circumference ng baywang pagkatapos ng 26 na linggo ng paggamot. Ang pagpapabuti sa circumference ng baywang ay hindi lamang nagpapakita ng pinababang taba ng tiyan ngunit malapit din itong nauugnay sa mga pinababang metabolic na panganib tulad ng cardiovascular disease.
Mga epekto sa iba pang mga parameter ng komposisyon ng katawan: Ang Tesamoreli ay mayroon ding epekto sa regulasyon sa iba pang mga parameter ng komposisyon ng katawan sa mga pasyente ng HIV. Halimbawa, sa ilang pag-aaral, habang ang body mass index (BMI) ay nagpakita ng walang makabuluhang pagbabago, ang komposisyon ng taba ng katawan ay bumuti. Maaaring i-optimize ng Tesamoreli ang pamamahagi ng taba sa katawan nang hindi naaapektuhan ang kabuuang timbang, bawasan ang labis na akumulasyon ng taba, pataasin ang mga bahagi ng masa ng katawan gaya ng kalamnan, at pagandahin ang kalidad ng katawan ng mga pasyente.
Application ng Tesamoreli sa Fat Metabolism sa mga pasyente ng HIV
Target na Populasyon
Mga pasyente ng HIV na may abnormal na metabolismo ng taba: Pangunahing ipinahiwatig ang Tesamoreli para sa mga pasyente ng HIV na may abnormal na metabolismo ng taba, partikular sa mga may labis na visceral fat (hal., ayon sa tinutukoy ng mga pag-scan ng CT o MRI ng tiyan na nagpapakita ng visceral adipose tissue [VAT] na lumalampas sa normal na mga saklaw). Ang mga pasyenteng ito ay karaniwang nagpapakita ng labis na katabaan sa tiyan, nadagdagan ang circumference ng baywang, at maaari ring magpakita ng iba pang mga pagpapakita ng metabolic syndrome, tulad ng insulin resistance at dyslipidemia.
Konklusyon
Bilang isang epektibong therapeutic agent para sa abnormal na metabolismo ng taba sa mga pasyente ng HIV, kinokontrol ng Tesamoreli ang fat metabolism sa pamamagitan ng maraming mekanismo, gumaganap ng malaking papel sa pagbabawas ng VAT, pagpapabuti ng hepatic fat metabolism, pag-regulate ng whole-body fat distribution, at pag-optimize ng body composition.
Mga pinagmumulan
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Epekto ng Tesamoreli sa Mga Taong may HIV na may at walang Dorsocervical Fat: Post Hoc Analysis ng Phase III Double Blind Placebo Control Trial[J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Ulat sa Pagsusuri ng Klinikal: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Available lang ang produkto para sa paggamit ng pananaliksik:
