Von Cocer Peptides       vor 27 Tagen

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Überblick

Durch eine HIV-Infektion und eine antiretrovirale Therapie (ART) verursachte Fettstoffwechselstörungen stellen eine ernsthafte Herausforderung für die Gesundheit und Lebensqualität von HIV-Patienten dar. Diese Anomalien äußern sich in verschiedenen Formen, wie z. B. Lipoatrophie und Lipohypertrophie, wobei die übermäßige Ansammlung von viszeralem Fettgewebe (VAT) besonders hervorsticht. Die Erhöhung der Mehrwertsteuer wirkt sich nicht nur auf das äußere Erscheinungsbild der Patienten aus, sondern ist auch eng mit einer Reihe schwerwiegender Stoffwechselkomplikationen verbunden, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Insulinresistenz und nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die eine ernsthafte Bedrohung für das langfristige Überleben und den Gesundheitszustand der Patienten darstellen.

Tesamoreli, ein synthetisches Analogon des Wachstumshormon-Releasing-Hormons (GHRH), bietet neue Hoffnung für die Behandlung von Fettstoffwechselstörungen bei HIV-Patienten. Es bindet spezifisch an GHRH-Rezeptoren im Hypophysenvorderlappen und stimuliert so effektiv die Synthese und Freisetzung von endogenem Wachstumshormon (GH). GH spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Fettstoffwechsels im menschlichen Körper, der Förderung der Lipolyse, der Verbesserung der Fettsäureoxidation und der Regulierung der Expression von Genen, die mit dem Lipidstoffwechsel zusammenhängen, und übt dadurch einen positiven Einfluss auf den Fettstoffwechsel aus. Durch diesen einzigartigen Wirkmechanismus kann Tesamoreli zur Verbesserung von Fettstoffwechselstörungen bei HIV-Patienten beitragen.

Abbildung 1 Analyseschema. Insgesamt wurden 9 Plasmaproteine ​​untersucht, die den obersten Spitzengenen innerhalb hepatischer Genwege entsprechen, die durch Tesamorelin unterschiedlich moduliert werden.

Wirkmechanismus von Tesamoreli bei Fettdiabetes bei HIV

Patienten

Regulierung der Wachstumshormon-Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-Achse

Tesamoreli bindet an den GHRH-Rezeptor auf der Zellmembran des Hypophysenvorderlappens und aktiviert rezeptorassoziierte Signalwege wie den JAK-STAT-Signalweg. Dieser Aktivierungsprozess fördert die Synthese und Freisetzung von Wachstumshormon (GH) durch den Hypophysenvorderlappen. Nach dem Eintritt in den Blutkreislauf gelangt es zu Zielorganen wie der Leber und regt die Leber zur Synthese und Sekretion des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) an. IGF-1 dient als wichtiger Vermittler der metabolischen Wirkung von Wachstumshormonen und spielt eine entscheidende Rolle im Fettstoffwechsel. IGF-1 kann den PI3K-AKT-Signalweg aktivieren, die Adipozyten-Apoptose hemmen und die normale Adipozytenfunktion aufrechterhalten. Es fördert auch die Aufnahme und Oxidation von Fettsäuren durch Adipozyten und reduziert so die Fettansammlung in den Zellen. Bei HIV-Patienten ist die Funktion der Wachstumshormon-Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-Achse aufgrund der Krankheit selbst und der Wirkung einer antiretroviralen Therapie (ART) häufig beeinträchtigt. Tesamoreli kann diese Achse aktivieren, um seine normale Regulierungsfunktion für den Fettstoffwechsel wiederherzustellen.

Direkte Auswirkungen auf den Fettstoffwechsel

Förderung der Lipolyse: Tesamoreli kann die Expression und Aktivität der hormonsensitiven Lipase (HSL) in Adipozyten hochregulieren. HSL ist ein Schlüsselenzym bei der Lipolyse, das die Hydrolyse von Triglyceriden zu Glycerin und Fettsäuren katalysiert und dadurch den katabolen Fettstoffwechsel fördert. In vitro steigert die Zugabe von Tesamoreli zu kultivierten Adipozyten die HSL-Aktivität erheblich und erhöht die Fettsäurefreisetzung deutlich. Tesamoreli kann HSL auch indirekt aktivieren, indem es den zyklischen AMP (cAMP)-Proteinkinase A (PKA)-Signalweg reguliert und so die Lipolyse weiter fördert. Bei HIV-Patienten trägt dieser lipolysefördernde Effekt dazu bei, übermäßige Fettansammlungen, insbesondere die Reduzierung des viszeralen Fetts, zu reduzieren und so die abnormale Fettverteilung bei den Patienten zu verbessern.

Regulierung der Fettsäureoxidation: Tesamoreli steigert die Aktivität von Schlüsselenzymen, die an der Fettsäureoxidation in Adipozyten beteiligt sind, wie z. B. Carnitin-Palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym für den Fettsäureeintritt in die Mitochondrien zur β-Oxidation und seine erhöhte Aktivität fördert den oxidativen Abbau von Fettsäuren in den Mitochondrien und stellt Energie für die Zellen bereit. Tesamoreli kann auch die Expression anderer Enzyme und Transporter, die an der Fettsäure-β-Oxidation beteiligt sind, wie Acetyl-CoA-Carboxylase 2 (ACC2) und Fettsäuretransporter 1 (FATP1), hochregulieren und so den Stoffwechselprozess der Fettsäureoxidation weiter optimieren. Durch die Förderung der Fettsäureoxidation kann Tesamoreli die Fettspeicherung in den Zellen reduzieren und Störungen des Fettstoffwechsels bei HIV-Patienten verbessern.

Regulierung der Genexpression im Zusammenhang mit dem Lipidstoffwechsel

Beeinflussung von Adipogenese-bezogenen Genen: Tesamoreli kann die Expression von Adipogenese-bezogenen Genen wie dem Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor γ (PPARγ) und dem CCAAT/Enhancer-bindenden Protein α (C/EBPα) hemmen. PPARγ ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor bei der Differenzierung und Adipogenese von Adipozyten. Er fördert die Differenzierung von Fibroblasten in reife Adipozyten und induziert die Expression einer Reihe von Adipogenese-bezogenen Genen, wie z. B. Fettsäure-bindendes Protein 4 (FABP4) und Fettsäuresynthase (FAS). C/EBPα spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung und Adipogenese von Adipozyten. Durch die Hemmung der Expression von PPARγ und C/EBPα reduziert Tesamoreli die Adipozytendifferenzierung und Adipogenese und verringert dadurch die Fettansammlung im Körper. Bei HIV-Patienten trägt dieser regulatorische Effekt auf mit der Adipogenese in Zusammenhang stehende Gene dazu bei, die übermäßige Fettproduktion zu korrigieren, die durch einen abnormalen Fettstoffwechsel verursacht wird.

Abbildung 2 Zusammenhang zwischen Veränderungen des VEGFA und CSF1 im Plasma und der Veränderung des NAS-Scores bei mit Tesamoreli behandelten Teilnehmern.

Regulierung von Genen für den Lipidtransport und -stoffwechsel: Tesamoreli kann die Expression von Genen regulieren, die mit dem Lipidtransport und -stoffwechsel zusammenhängen, beispielsweise von Mitgliedern der Apolipoprotein (Apo)-Familie. ApoB ist das primäre Apolipoprotein von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) und Lipoprotein niedriger Dichte (LDL), und seine Expressionsniveaus korrelieren eng mit den VLDL- und LDL-Werten im Plasma. Tesamoreli kann die ApoB-Expression reduzieren, die Synthese und Sekretion von VLDL und LDL reduzieren und dadurch die Plasmaspiegel atherogener Lipoproteine ​​senken. Darüber hinaus kann Tesamoreli die Expression von ApoA-I, dem primären Apolipoprotein des High-Density-Lipoproteins (HDL), hochregulieren. Eine erhöhte ApoA-I-Expression trägt dazu bei, den HDL-Spiegel zu erhöhen, den Cholesterin-Rücktransport zu fördern und das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu verringern. Bei HIV-Patienten, bei denen Störungen des Lipidstoffwechsels häufig mit Anomalien des Lipidstoffwechsels einhergehen, können die regulatorischen Wirkungen von Tesamoreli auf Lipidtransport- und Stoffwechselgene dazu beitragen, die Lipidprofile der Patienten zu verbessern.

Spezifische Wirkungen von Tesamoreli auf Lipiddiabetes bei HIV-Patienten

Reduzierung des viszeralen Fettgewebes (MwSt.)

Tesamoreli senkt die Mehrwertsteuer bei HIV-Patienten erheblich. In einer klinischen Phase-III-Studie mit HIV-Patienten erhielten die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip 26 Wochen lang täglich entweder 2 mg Tesamoreli oder ein Placebo. In der Tesamoreli-Behandlungsgruppe zeigten die Patienten eine signifikante Reduzierung der Mehrwertsteuer, und diese Reduzierung wurde bei Patienten mit unterschiedlichen Ausgangsmerkmalen (z. B. Vorhandensein oder Fehlen von Nackenfett) beobachtet. Bei Tesamoreli-Respondern (definiert als Patienten mit einer Senkung der Mehrwertsteuer um mindestens 8 % und Einhaltung der Behandlung) verringerte sich die Mehrwertsteuer unabhängig vom Vorhandensein von Nacken- und Rückenfett signifikant, und es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (P = 0,657). Dies deutet darauf hin, dass Tesamoreli eine breite Wirksamkeit bei der Senkung der Mehrwertsteuer bei HIV-Patienten aufweist, unabhängig vom Vorhandensein von Nackenfett. Die Senkung der Mehrwertsteuer verbessert nicht nur das körperliche Erscheinungsbild der Patienten, sondern verringert vor allem auch das Risiko von mit der Mehrwertsteuer verbundenen Stoffwechselkomplikationen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Insulinresistenz.

Verbesserung des Leberfettstoffwechsels

Reduzierung des Leberfettgehalts: Bei HIV-Patienten ist die Inzidenz einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) hoch und steht in engem Zusammenhang mit einem abnormalen Fettstoffwechsel. Tesamoreli hat eine positive therapeutische Wirkung bei HIV-bedingter NAFLD. In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie wurden HIV-infizierte Patienten mit einem Leberfettanteil (HFF) ≥ 5 % nach dem Zufallsprinzip der Tesamorelin-Gruppe oder der Placebo-Gruppe zugeordnet und 12 Monate lang behandelt. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten in der Tesamoreli-Gruppe eine signifikantere Verringerung der HFF auftrat, mit einer absoluten Effektgröße von -4,1 % (95 %-KI -7,6 bis -0,7, P = 0,018) und einer relativen Verringerung von 37 % gegenüber dem Ausgangswert (95 %-KI -67 bis -7, P = 0,016). Nach 12-monatiger Behandlung hatten 35 % der Patienten in der Tesamoreli-Gruppe HFF-Werte unter 5 %, verglichen mit nur 4 % in der Placebo-Gruppe (P = 0,0069). Dies weist darauf hin, dass Tesamoreli den Leberfettgehalt wirksam reduziert und den Leberfettstoffwechsel bei HIV-Patienten verbessert.

Mögliche Auswirkungen auf die Leberhistologie: Die Analyse der Genexpressionsprofile der Leber bei HIV-NAFLD-Patienten ergab, dass Tesamoreli die mit Entzündungen, Gewebereparatur und Zellteilung in der Leber verbundenen Gensätze herunterreguliert. Weitere Proteomikstudien zeigten, dass Tesamoreli zu einer signifikanten Verringerung der Plasmaproteinspiegel des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A (VEGFA), des transformierenden Wachstumsfaktors β1 (TGFB1) und des Makrophagenkolonie-stimulierenden Faktors 1 (CSF1) führte, die eng mit Leberfibrose und -entzündungen verbunden sind. Bei mit Tesamoreli behandelten Patienten war die Verringerung der VEGFA- und CSF1-Werte im Plasma mit einem Rückgang der NAFLD-Aktivitätswerte verbunden, während die Verringerung von TGFB1 und CSF1 mit einem Rückgang der Fibrose-Werte auf Genebene einherging. Dies deutet darauf hin, dass Tesamoreli möglicherweise positive Auswirkungen auf die Leberhistologie hat, indem es Entzündungen und fibrosebedingte Signalwege in der Leber reguliert.

Abbildung 3 Zusammenhang zwischen Veränderungen im Plasma-TGFB1 und CSF1 und Veränderungen im Fibrose-Score auf Genebene bei mit Tesamoreli behandelten Teilnehmern.  

Regulierung der Fettverteilung und der Körperzusammensetzung im gesamten Körper

Reduzierung des Rumpffetts: Neben der Senkung der Mehrwertsteuer hat Tesamoreli auch eine erhebliche regulierende Wirkung auf das Rumpffett bei HIV-Patienten. In klinischen Studien zeigte sich bei mit Tesamoreli behandelten Patienten eine allmähliche Verringerung des Rumpffettgehalts, was zur Verbesserung der Körperform und zur Verringerung von Problemen wie dem Vorstehen des Bauches aufgrund einer abnormalen Fettverteilung beiträgt. Die Reduzierung des Rumpffetts hängt mit der Senkung der Mehrwertsteuer zusammen, was insgesamt zu einer Verbesserung der Körperzusammensetzung führt.

Verbesserung des Taillenumfangs: Der Taillenumfang ist ein wichtiger Indikator für die Ansammlung von Bauchfett. Die Behandlung mit Tesamoreli verbessert den Taillenumfang bei HIV-Patienten deutlich. In relevanten klinischen Studien zeigten sowohl Tesamoreli-Responder mit als auch ohne Nackenfett nach 26-wöchiger Behandlung eine signifikante Verringerung des Taillenumfangs. Die Verbesserung des Taillenumfangs spiegelt nicht nur die Reduzierung des Bauchfetts wider, sondern ist auch eng mit einem geringeren Stoffwechselrisiko wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden.

Auswirkungen auf andere Parameter der Körperzusammensetzung: Tesamoreli hat auch eine regulierende Wirkung auf andere Parameter der Körperzusammensetzung bei HIV-Patienten. Während beispielsweise in einigen Studien der Body-Mass-Index (BMI) keine signifikanten Veränderungen zeigte, verbesserte sich die Körperfettzusammensetzung. Tesamoreli kann die Körperfettverteilung optimieren, ohne das Gesamtgewicht zu beeinträchtigen, übermäßige Fettansammlungen reduzieren, Muskelmassekomponenten wie Muskeln erhöhen und die Körperqualität der Patienten verbessern.

Anwendung von Tesamoreli bei Fettdiabetes bei HIV-Patienten

Zielgruppe

HIV-Patienten mit abnormalem Fettstoffwechsel: Tesamoreli ist in erster Linie für HIV-Patienten mit abnormalem Fettstoffwechsel indiziert, insbesondere bei solchen mit übermäßigem viszeralen Fett (z. B. festgestellt durch CT- oder MRT-Scans des Abdomens, die zeigen, dass viszerales Fettgewebe (VAT) über dem normalen Bereich liegt). Diese Patienten weisen typischerweise abdominale Fettleibigkeit und einen erhöhten Taillenumfang auf und können auch andere Manifestationen des metabolischen Syndroms aufweisen, wie z. B. Insulinresistenz und Dyslipidämie.

Abschluss

Als wirksames Therapeutikum für abnormalen Fettstoffwechsel bei HIV-Patienten reguliert Tesamoreli den Fettstoffwechsel über mehrere Mechanismen und spielt eine wichtige Rolle bei der Senkung der Mehrwertsteuer, der Verbesserung des Fettstoffwechsels in der Leber, der Regulierung der Fettverteilung im gesamten Körper und der Optimierung der Körperzusammensetzung.

Quellen

[1] Rahman F., de Chantal M., Mesquita P. et al. 935. Wirkung von Tesamoreli bei Menschen mit HIV mit und ohne dorsozervikales Fett: Post-hoc-Analyse der doppelblinden Placebo-Kontrollstudie der Phase III[J]. Offenes Forum Infektionskrankheiten, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Klinischer Prüfbericht: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanadische Agentur für Arzneimittel und Technologien im Gesundheitswesen, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

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