מאת Cocer Peptides 
לפני 27 ימים
כל המאמרים ומידע המוצר המסופקים באתר אינטרנט זה מיועדים אך ורק להפצת מידע ולמטרות חינוכיות.
המוצרים המסופקים באתר זה מיועדים אך ורק למחקר במבחנה. מחקר במבחנה (בלטינית: *בזכוכית*, כלומר בכלי זכוכית) מתבצע מחוץ לגוף האדם. מוצרים אלה אינם תרופות, לא אושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), ואסור להשתמש בהם כדי למנוע, לטפל או לרפא כל מצב רפואי, מחלה או מחלה. חל איסור מוחלט על פי חוק להחדיר מוצרים אלה לגוף האדם או החיה בכל צורה שהיא.
סקירה כללית
זיהום ב-HIV וטיפול אנטי-רטרו-ויראלי (ART) המושרה בחילוף החומרים של שומן מהווים אתגרים רציניים לבריאותם ואיכות החיים של חולי HIV. חריגות אלו מתבטאות בצורות שונות, כגון ליפואטרופיה וליפוהיפרטרופיה, כאשר הצטברות יתר של רקמת השומן הקרבית (VAT) בולטת במיוחד. העלייה במע'מ משפיעה לא רק על המראה הגופני של המטופלים, אלא גם קשורה קשר הדוק למגוון של סיבוכים מטבוליים חמורים, כולל מחלות לב וכלי דם, עמידות לאינסולין ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD), המהווים איום רציני על הישרדותם ומצב בריאותם בטווח הארוך של החולים.
Tesamoreli, אנלוגי סינטטי לשחרור הורמון גדילה (GHRH), מציע תקווה חדשה לטיפול בהפרעות בחילוף החומרים בשומן בחולי HIV. הוא נקשר באופן ספציפי לקולטני GHRH בבלוטת יותרת המוח הקדמית, וממריץ ביעילות את הסינתזה והשחרור של הורמון גדילה אנדוגני (GH). ל-GH תפקיד מכריע בוויסות חילוף החומרים של השומן בגוף האדם, קידום ליפוליזה, שיפור חמצון חומצות שומן וויסות הביטוי של גנים הקשורים לחילוף החומרים של שומנים, ובכך משפיע לטובה על חילוף החומרים של השומן. מנגנון פעולה ייחודי זה מאפשר ל-Tesamoreli לסייע בשיפור הפרעות חילוף החומרים בשומן בחולי HIV.
איור 1 סכימת ניתוח. בסך הכל נבדקו 9 חלבוני פלזמה, התואמים לגנים מובילים מובילים בתוך מסלולי גן כבד המווסתים באופן דיפרנציאלי על ידי טסאמורלין.
מנגנון הפעולה של טסמורלי על חילוף חומרים של שומן ב-HIV
חולים
ויסות של ציר גורם הגדילה הורמון גדילה דמוי אינסולין
Tesamoreli נקשר לקולטן GHRH על קרום התא של בלוטת יותרת המוח הקדמית, מפעיל מסלולי איתות הקשורים לקולטן כגון מסלול האיתות JAK-STAT. תהליך הפעלה זה מקדם את הסינתזה והשחרור של הורמון הגדילה (GH) על ידי בלוטת יותרת המוח הקדמית. לאחר כניסה לזרם הדם, מגיע לאיברי מטרה כגון הכבד, מגרה את הכבד לסנתז ולהפריש גורם גדילה דמוי אינסולין-1 (IGF-1). IGF-1 משמש כמתווך מרכזי של ההשפעות המטבוליות של GH וממלא תפקיד מכריע במטבוליזם של שומן. IGF-1 יכול להפעיל את מסלול האיתות PI3K-AKT, לעכב אפופטוזיס של אדיפוציטים ולשמור על תפקוד תקין של אדיפוציטים. זה גם מקדם את הספיגה והחמצון של חומצות שומן על ידי אדיפוציטים, ומפחית את הצטברות השומן בתוך התאים. בחולי HIV, תפקודו של ציר גורם הגדילה דמוי אינסולין הורמון גדילה נפגע לרוב עקב המחלה עצמה והשפעות הטיפול האנטי-רטרו-ויראלי (ART). טסמורלי יכול להפעיל את הציר הזה כדי לשחזר את תפקוד חילוף החומרים הרגיל של השומן שלו.
השפעות ישירות על חילוף החומרים של אדיפוציטים
קידום ליפוליזה: טסמורלי יכול להגביר את הביטוי והפעילות של ליפאז רגיש להורמונים (HSL) באדיפוציטים. HSL הוא אנזים מפתח בליפוליזה, המזרז את ההידרוליזה של טריגליצרידים לגליצרול וחומצות שומן, ובכך מקדם את המטבוליזם הקטבולי של שומן. במבחנה, הוספת Tesamoreli לאדיפוציטים מתורבתים משפרת משמעותית את פעילות HSL ומגבירה באופן ניכר את שחרור חומצות השומן. Tesamoreli יכול גם להפעיל בעקיפין HSL על ידי ויסות מסלול האיתות המחזורי AMP (cAMP)-protein kinase A (PKA), ולקדם עוד יותר את הליפוליזה. בחולי HIV, השפעה מעודדת ליפוליזה זו מסייעת בהפחתת הצטברות שומן מוגזמת, במיוחד הפחתת שומן קרביים, ובכך משפרת חלוקת שומן לא תקינה בחולים.
ויסות של חמצון חומצות שומן: טסמורלי משפר את פעילותם של אנזימים מרכזיים המעורבים בחמצון חומצות שומן בתוך אדיפוציטים, כגון קרניטין פלמיטוילטרנספראז 1 (CPT1). CPT1 הוא האנזים המגביל את הקצב לכניסת חומצות שומן למיטוכונדריה לצורך חמצון β, ופעילותו המוגברת מעודדת פירוק חמצוני של חומצות שומן בתוך המיטוכונדריה, ומספקת אנרגיה לתאים. Tesamoreli יכול גם להגביר את הביטוי של אנזימים וטרנספורטרים אחרים המעורבים בחמצון חומצת שומן β, כגון אצטיל-CoA carboxylase 2 (ACC2) וחומצת שומן טרנספורטר 1 (FATP1), תוך אופטימיזציה נוספת של התהליך המטבולי של חמצון חומצות השומן. על ידי קידום חמצון חומצות שומן, Tesamoreli יכול להפחית את אחסון השומן בתוך התאים ולשפר הפרעות בחילוף החומרים של שומנים בחולי HIV.
ויסות של ביטוי גנים הקשור למטבוליזם של שומנים
השפעה על גנים הקשורים לאדיפוגנזה: טסמורלי יכול לעכב את הביטוי של גנים הקשורים לאדיפוגנזה, כגון קולטן מופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור γ (PPARγ) וחלבון קושר CCAAT/Enhancer α (C/EBPα). PPARγ הוא גורם שעתוק מרכזי בהתמיינות ואדיפוגנזה של אדיפוציטים, המקדם את ההתמיינות של פיברובלסטים לאדיפוציטים בוגרים, ומעורר ביטוי של סדרה של גנים הקשורים לאדיפוגנזה, כגון חלבון קושר חומצות שומן 4 (FABP4) וסינתאז חומצות שומן (FAS). C/EBPα ממלא גם תפקיד מכריע בהתמיינות אדיפוציטים ואדיפוגנזה. על ידי עיכוב הביטוי של PPARγ ו-C/EBPα, Tesamoreli מפחית את ההתמיינות והאדיפוגנזה של אדיפוציטים, ובכך מפחית את הצטברות השומן בגוף. בחולי HIV, השפעה רגולטורית זו על גנים הקשורים לאדיפוגנזה עוזרת לתקן את ייצור השומן המופרז שנגרם על ידי חילוף חומרים לא תקין של שומן.
איור 2 הקשר של שינויים בפלזמה VEGFA ו-CSF1 עם שינוי בציון NAS אצל משתתפים שטופלו ב-Tesamoreli.
ויסות של גנים להובלת שומנים ומטבוליזם: טסמורלי יכול לווסת את הביטוי של גנים הקשורים להובלת שומנים ומטבוליזם, כגון בני משפחת האפוליפופרוטאין (Apo). ApoB הוא האפוליפופרוטאין העיקרי של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL), ורמות הביטוי שלו נמצאות בקורלציה הדוקה עם רמות ה-VLDL וה-LDL בפלזמה. Tesamoreli יכול להפחית את ביטוי ApoB, להפחית את הסינתזה וההפרשה של VLDL ו-LDL, ובכך להפחית את רמות הפלזמה של ליפופרוטאינים אתרוגניים. בנוסף, Tesamoreli יכול להגביר את הביטוי של ApoA-I, האפוליפופרוטאין העיקרי של ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL). ביטוי מוגבר של ApoA-I עוזר להעלות את רמות ה-HDL, לקדם הובלה הפוכה של כולסטרול ולהפחית את הסיכון למחלות לב וכלי דם. בחולי HIV, שבהם הפרעות מטבוליזם של שומנים מלוות לעיתים קרובות הפרעות במטבוליזם של שומנים, ההשפעות הרגולטוריות של Tesamoreli על גנים של הובלת שומנים וחילוף חומרים יכולים לסייע בשיפור פרופיל השומנים של החולים.
השפעות ספציפיות של טסמורלי על חילוף החומרים של שומנים בחולי HIV
הפחתת רקמת השומן הקרבית (מע'מ)
Tesamoreli מפחית משמעותית את המע'מ בחולי HIV. בניסוי קליני שלב III שכלל חולי HIV, המשתתפים חולקו באופן אקראי לקבל 2 מ'ג של Tesamoreli מדי יום או פלצבו למשך 26 שבועות. בקבוצת הטיפול ב-Tesamoreli, החולים הראו הפחתה משמעותית במע'מ, והפחתה זו נצפתה בקרב חולים עם מאפיינים בסיסיים שונים (למשל, נוכחות או היעדר שומן בצוואר האחורי). עבור מגיבים של Tesamoreli (המוגדרים כמטופלים עם לפחות 8% הפחתה במע'מ ודבקו בטיפול), המע'מ ירד באופן מובהק ללא קשר להימצאות שומן בצוואר ובגב, ולא היה הבדל מובהק סטטיסטית בין שתי הקבוצות (P=0.657). זה מצביע על כך של-Tesamoreli יש יעילות רחבה בהפחתת המע'מ בחולי HIV, ללא תלות בנוכחות של שומן בצוואר האחורי. ההפחתה במע'מ לא רק משפרת את המראה הפיזי של המטופלים אלא יותר מכך מפחיתה את הסיכון לסיבוכים מטבוליים הקשורים למע'מ, כמו מחלות לב וכלי דם ותנגודת לאינסולין.
שיפור חילוף החומרים של שומן בכבד
הפחתת תכולת השומן בכבד: בחולי HIV, השכיחות של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי (NAFLD) גבוהה וקשורה קשר הדוק לחילוף חומרים לא תקין של שומן. ל-Tesamoreli יש השפעה טיפולית חיובית על NAFLD הקשור ל-HIV. במחקר אקראי, כפול סמיות, רב-מרכזי, חולים נגועים ב-HIV עם שבר שומן בכבד (HFF) ≥5% חולקו אקראית לקבוצת הטסאמורלין או לקבוצת הפלצבו וטופלו במשך 12 חודשים. התוצאות הראו שלמטופלים בקבוצת Tesamoreli הייתה ירידה משמעותית יותר ב-HFF, עם גודל אפקט מוחלט של -4.1% (95% CI -7.6 עד -0.7, P = 0.018) והפחתה יחסית של 37% מהבסיס (95% CI -67 ל-7, P = 0.016). לאחר 12 חודשי טיפול, ל-35% מהמטופלים בקבוצת Tesamoreli היו רמות HFF מתחת ל-5%, בהשוואה ל-4% בלבד בקבוצת הפלצבו (P = 0.0069). זה מצביע על כך ש-Tesamoreli מפחית ביעילות את תכולת השומן בכבד ומשפר את חילוף החומרים של שומן הכבד בחולי HIV.
השפעות פוטנציאליות על היסטולוגיה של הכבד: ניתוח של פרופילי ביטוי גנים בכבד בחולי HIV-NAFLD גילה כי Tesamoreli הוריד מערכי גנים הקשורים לדלקת, תיקון רקמות וחלוקת תאים בכבד. מחקרים נוספים של פרוטאומיקה הראו כי Tesamoreli הוביל להפחתה משמעותית ברמות חלבון הפלזמה של גורם גדילה אנדותל כלי דם A (VEGFA), גורם גדילה מתמר β1 (TGFB1) וגורם מגרה של מושבה מקרופאגים 1 (CSF1), הקשורים קשר הדוק עם פיברוזיס ודלקת בכבד. בחולים שטופלו ב-Tesamoreli, הירידה ב-VEGFA ו-CSF1 בפלזמה הייתה קשורה לירידה בציוני הפעילות של NAFLD, בעוד שהירידה ב-TGFB1 וב-CSF1 הייתה קשורה לירידה בציוני הפיברוזיס ברמת הגן. זה מצביע על כך ש-Tesamoreli עשוי להפעיל השפעות מועילות על היסטולוגיה של הכבד על ידי ויסות דלקת ומסלולים הקשורים לפיברוזיס בכבד.
איור 3 הקשר של שינויים בפלזמה TGFB1 ו-CSF1 עם שינוי בציון פיברוזיס ברמת הגן במשתתפים שטופלו בטסמורלי.
ויסות הפצת שומן בכל הגוף והרכב הגוף
הפחתת שומן תא המטען: בנוסף להפחתת המע'מ, לטסאמורלי יש גם השפעה רגולטורית משמעותית על שומן תא המטען בחולי HIV. במחקרים קליניים, מטופלים שטופלו ב-Tesamoreli הראו ירידה הדרגתית בתכולת השומן בתא המטען, מה שעוזר לשפר את מבנה הגוף ולהפחית בעיות כמו בליטת בטן הנגרמת על ידי חלוקת שומן לא תקינה. הפחתת השומן בתא המטען קשורה להפחתת המע'מ, המשפרת באופן קולקטיבי את הרכב הגוף.
שיפור היקף המותניים: היקף המותניים הוא אינדיקטור חשוב להצטברות שומן בבטן. טיפול טסאמורלי משפר משמעותית את היקף המותניים בחולי HIV. בניסויים קליניים רלוונטיים, גם מגיבים של Tesamoreli עם ובלי שומן בצוואר האחורי הראו ירידה משמעותית בהיקף המותניים לאחר 26 שבועות של טיפול. השיפור בהיקף המותניים לא רק משקף מופחת שומן בטני אלא גם קשור קשר הדוק עם סיכונים מטבוליים מופחתים כגון מחלות לב וכלי דם.
השפעות על פרמטרים אחרים של הרכב הגוף: ל-Tesamoreli יש גם השפעה רגולטורית על פרמטרים אחרים של הרכב הגוף בחולי HIV. לדוגמה, במחקרים מסוימים, בעוד שמדד מסת הגוף (BMI) לא הראה שינויים משמעותיים, הרכב השומן בגוף השתפר. Tesamoreli יכול לייעל את חלוקת השומן בגוף מבלי להשפיע על המשקל הכולל, להפחית הצטברות שומן מוגזמת, להגדיל רכיבים של מסת גוף רזה כגון שריר, ולשפר את איכות הגוף של המטופלים.
יישום של Tesamoreli במטבוליזם של שומן בחולי HIV
אוכלוסיית יעד
חולי HIV עם מטבוליזם לא תקין של שומן: Tesamoreli מיועד בעיקר לחולי HIV עם חילוף חומרים חריג של שומן, במיוחד אלה עם שומן קרביים מוגזם (למשל, כפי שנקבע על ידי סריקות CT בטן או MRI המראות רקמת שומן קרביים [VAT] החורגת מטווחים נורמליים). חולים אלה מפגינים בדרך כלל השמנת יתר בטנית, היקף מותניים מוגבר, ועשויים להופיע גם עם ביטויים אחרים של תסמונת מטבולית, כגון תנגודת לאינסולין ודיסליפידמיה.
מַסְקָנָה
כסוכן טיפולי יעיל לחילוף חומרים חריג של שומן בחולי HIV, טסמורלי מווסת את חילוף החומרים של השומן באמצעות מנגנונים מרובים, משחק תפקיד משמעותי בהפחתת המע'מ, שיפור חילוף החומרים של השומן בכבד, ויסות חלוקת השומן בכל הגוף ואופטימיזציה של הרכב הגוף.
מקורות
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. השפעת Tesamoreli באנשים עם HIV עם ובלי שומן דורסו-צווארי: ניתוח פוסט-הוק של ניסוי בקרת פלצבו כפול שלב III [J]. פורום פתח מחלות זיהומיות, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] דוח סקירה קלינית: Tesamoreli (Egrifta)[M]. אוטווה (ON): הסוכנות הקנדית לתרופות וטכנולוגיות בבריאות, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
מוצר זמין לשימוש מחקר בלבד:
