Cocer Peptides тарабынан 
27 күн мурун
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
Обзор
ВИЧ инфекциясы жана антиретровирустук терапия (АРТ) менен шартталган майдын метаболизминин бузулушу ВИЧ менен ооругандардын ден соолугуна жана жашоо сапатына олуттуу кыйынчылыктарды жаратат. Бул аномалиялар ар кандай формаларда, мисалы, липоатрофия жана липогипертрофияда, висцералдык май кыртышынын (КНС) ашыкча топтолушу өзгөчө көрүнүүдө. КНСтин көбөйүшү бейтаптардын сырткы көрүнүшүнө гана таасирин тийгизбестен, ошондой эле жүрөк-кан тамыр оорулары, инсулинге туруштук берүү жана боордун алкоголсуз майлуу оорулары (NAFLD) сыяктуу бир катар оор метаболизмдик кыйынчылыктар менен тыгыз байланышта, бул пациенттердин узак мөөнөттүү жашоосу жана ден соолугунун абалына олуттуу коркунуч туудурат.
Тесаморели, синтетикалык өсүү гормонун чыгаруучу гормондун (GHRH) аналогу, ВИЧ менен ооруган бейтаптардагы майдын метаболизминин бузулушун дарылоо үчүн жаңы үмүт берет. Ал атайын гипофиздин алдыңкы бөлүгүндөгү GHRH рецепторлору менен байланышып, эндогендик өсүү гормонунун (GH) синтезин жана чыгарылышын эффективдүү стимулдайт. GH адам денесиндеги май алмашууну жөнгө салууда, липолизди, май кислоталарынын кычкылданышын күчөтүүдө жана липиддердин метаболизмине байланыштуу гендердин экспрессиясын жөнгө салууда чечүүчү ролду ойнойт, ошону менен майдын метаболизмине оң таасирин тийгизет. Бул уникалдуу иш-аракет механизми Тесаморелиге ВИЧке чалдыккандардагы майдын метаболизминин бузулушун жакшыртууга жардам берет.
Сүрөт 1 Анализ схемасы. Тесаморелин менен дифференциалдуу модуляцияланган боор ген жолдорунун ичиндеги алдыңкы алдыңкы гендерге туура келген жалпысынан 9 плазма протеиндери текшерилди.
Тесаморелинин АИВдеги майдын метаболизмине таасир этүү механизми
Пациенттер
Өсүү гормону-инсулин сыяктуу өсүү факторунун огун жөнгө салуу
Tesamoreli, мисалы, JAK-STAT сигнал жолу катары кабылдагыч менен байланышкан сигнал жолдорун жандандыруу, алдынкы гипофиздин клетка мембранасынын GHRH кабылдагыч менен байланышат. Бул активдештирүү процесси гипофиздин алдыңкы бөлүгү тарабынан өсүү гормонунун (GH) синтезин жана чыгарылышын шарттайт. Канга киргенден кийин, боор сыяктуу максаттуу органдарга жетип, боорду инсулинге окшош өсүү фактору-1 (IGF-1) синтездеп, бөлүп чыгарууга түрткү берет. IGF-1 GH зат алмашуу таасирин негизги ортомчусу катары кызмат кылат жана майдын зат алмашууда маанилүү ролду ойнойт. IGF-1 PI3K-AKT сигналдык жолун активдештирип, адипоциттердин апоптозун тоскоол кылып, адипоциттердин нормалдуу иштешин камсыздай алат. Ал ошондой эле май кислоталарынын adipocytes тарабынан кабыл алынышына жана кычкылданышына өбөлгө түзөт, клеткаларда майдын топтолушун азайтат. ВИЧ менен ооруган бейтаптарда өсүү гормону-инсулинге окшош өсүү факторунун огу көбүнчө оорунун өзүнөн жана антиретровирустук терапиянын (АРТ) таасиринен улам бузулат. Tesamoreli анын нормалдуу май алмашуу жөнгө салуучу милдетин калыбына келтирүү үчүн бул огу жандандыра алат.
Адипоциттердин метаболизмине түздөн-түз таасири
Липолизди илгерилетүү: Тесаморели адипоциттерде гормон сезгич липазанын (HSL) экспрессиясын жана активдүүлүгүн жогорулата алат. HSL липолиздеги негизги фермент болуп, триглицериддердин глицеринге жана май кислоталарына гидролизин катализдеп, ошону менен майдын катаболизмдик метаболизмине көмөктөшөт. In vitro, өстүрүлгөн адипоциттерге Tesamoreli кошуу HSL активдүүлүгүн олуттуу жогорулатат жана май кислотасынын чыгарылышын олуттуу жогорулатат. Tesamoreli ошондой эле кыйыр түрдө циклдик AMP (cAMP) -белок киназа А (PKA) сигнал жолун жөнгө салуу менен HSL жандандыра алат, андан ары lipolysis көмөктөшүү. ВИЧ менен ооруган бейтаптарда бул липолизди өбөлгөлөөчү эффект майдын ашыкча топтолушун, өзгөчө висцералдык майдын азайышын азайтып, ошону менен бейтаптардагы майдын нормадан бөлүштүрүлүшүн жакшыртат.
Май кислотасынын кычкылданышын жөнгө салуу: Тесаморели адипоциттердин ичиндеги май кислотасынын кычкылдануусуна катышкан негизги ферменттердин активдүүлүгүн жогорулатат, мисалы, карнитин пальмитилтрансфераза 1 (CPT1). CPT1 β-кычкылдануу үчүн митохондрияга май кислотасынын кирүү ылдамдыгын чектөөчү фермент жана анын күчөтүлгөн активдүүлүгү клеткаларды энергия менен камсыз кылуу менен митохондриядагы май кислоталарынын кычкылдануу процессине көмөктөшөт. Тесаморели ошондой эле май кислотасынын β-кычкылдануусуна катышкан башка энзимдердин жана транспортёрлордун экспрессиясын, мисалы, ацетил-КоА карбоксилаза 2 (ACC2) жана май кислотасы ташуучу 1 (FATP1), май кислотасынын кычкылдануу процессин андан ары оптималдаштыра алат. Май кислотасынын кычкылданышына көмөктөшүү менен, Тесаморели клеткалардын ичиндеги майдын сакталышын азайтып, ВИЧ менен ооруган бейтаптардагы липиддердин метаболизминин бузулушун жакшыртат.
Липиддердин метаболизмине байланыштуу ген экспрессиясын жөнгө салуу
Адипогенезге байланыштуу гендерге таасир этет: Тесаморели адипогенезге байланыштуу гендердин экспрессиясына бөгөт коё алат, мисалы, пероксисома пролифератору менен активдештирилген рецептор γ (PPARγ) жана CCAAT / күчөтүүчү-байланыштуу протеин α (C/EBPα). PPARγ адипоциттердин дифференциациясында жана адипогенезде негизги транскрипция фактору болуп саналат, фибробласттардын жетилген адипоциттерге дифференциацияланышына көмөктөшөт жана май кислотасын байланыштыруучу протеин 4 (FABP4) жана май кислотасынын синтези сыяктуу адипогенезге байланыштуу гендердин бир катар экспрессиясын индукциялайт. C / EBPα да adipocyte дифференциация жана adipogenesis чечүүчү ролду ойнойт. PPARγ жана C/EBPα экспрессиясын бөгөт коюу менен, Tesamoreli adipocyte дифференциациясын жана адипогенезди азайтат, ошону менен организмде майдын топтолушун азайтат. ВИЧ менен ооруган бейтаптарда адипогенезге байланыштуу гендерге бул жөнгө салуучу таасир майдын нормалдуу эмес метаболизминен келип чыккан ашыкча май өндүрүшүн оңдоого жардам берет.
2-сүрөт Тесаморели менен дарыланган катышуучуларда VEGFA жана CSF1 плазмасындагы өзгөрүүлөрдүн NAS упайынын өзгөрүшү менен байланышы.
Липиддердин ташуу жана зат алмашуу гендерин жөнгө салуу: Tesamoreli, мисалы, apolipoprotein (Apo) үй-бүлө мүчөлөрү катары липиддердин ташуу жана зат алмашуу менен байланышкан гендердин туюнтма жөнгө сала алат. ApoB өтө төмөн тыгыздыктагы липопротеиндердин (VLDL) жана төмөн тыгыздыктагы липопротеиндердин (LDL) негизги аполипопротеиндери жана анын экспрессия деңгээли плазмадагы VLDL жана LDL деңгээли менен тыгыз байланышта. Тесаморели ApoB экспрессиясын азайтат, VLDL жана LDL синтезин жана секрециясын азайтат, ошону менен плазмадагы атерогендик липопротеиндердин деңгээлин төмөндөтөт. Кошумча, Tesamoreli ApoA-I, жогорку тыгыздыктагы липопротеиндердин (HDL) негизги аполипопротеиндин экспрессиясын жогорулата алат. ApoA-I экспрессиясынын жогорулашы HDL деңгээлин көтөрүүгө, холестериндин тескери ташууга көмөктөшүүгө жана жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин азайтууга жардам берет. Липиддердин метаболизминин бузулушу көбүнчө липиддердин метаболизминин бузулушу менен коштолгон ВИЧ менен ооруган бейтаптарда Тесаморелинин липиддерди ташуу жана метаболизм гендерине жөнгө салуучу таасири бейтаптардын липиддердин профилдерин жакшыртууга жардам берет.
ВИЧ менен ооруган бейтаптардагы липиддик метаболизмге Tesamoreli өзгөчө таасири
Висцералдык май кыртышын азайтуу (КНС)
Тесаморели ВИЧке чалдыккандарга КНСти олуттуу түрдө азайтат. ВИЧке чалдыккан бейтаптарды камтыган III фазадагы клиникалык сыноодо катышуучулар 26 жума бою күн сайын 2 мг Тесаморели же плацебо алуу үчүн кокусунан дайындалган. Тесаморели дарылоо тобунда бейтаптар КНСтин олуттуу төмөндөшүн көрсөтүшкөн жана бул төмөндөө ар кандай баштапкы мүнөздөмөлөрү бар пациенттерде байкалган (мисалы, арткы моюн майынын болушу же жоктугу). Tesamoreli жооп берүүчүлөр үчүн (КНС боюнча, жок эле дегенде, 8% га кыскартуу жана дарылоо карманган бейтаптар катары аныкталган), КНС моюн жана арткы майдын бар экенине карабастан, олуттуу кыскарган жана эки топтун (P = 0.657) ортосунда эч кандай статистикалык маанилүү айырма жок. Бул Tesamoreli АИВ менен ооруган бейтаптар үчүн КНСти азайтуу боюнча кенен натыйжалуулугун көрсөтүп турат, көз карандысыз, арткы моюн май бар. КНСтин төмөндөшү бейтаптардын сырткы көрүнүшүн гана жакшыртпастан, андан да маанилүүсү, жүрөк-кан тамыр оорулары жана инсулинге туруштук берүү сыяктуу КНС менен байланышкан метаболизмдик кыйынчылыктардын рискин азайтат.
Боордун май алмашуусун жакшыртуу
Боор майынын мазмунун азайтуу: ВИЧ менен ооруган бейтаптарда боордун алкоголсуз майлуу оорусу (NAFLD) жогору жана анормалдуу майдын метаболизми менен тыгыз байланышта. Тесаморели ВИЧ менен байланышкан NAFLD боюнча оң терапиялык таасир этет. Рандомизацияланган, кош сокур, көп борборлуу изилдөөдө боор майынын үлүшү (HFF) ≥5% болгон ВИЧ-инфекциясы бар бейтаптар кокусунан tesamorelin тобуна же плацебо тобуна дайындалган жана 12 ай бою дарыланган. Натыйжалар Tesamoreli тобундагы бейтаптар HFF кыйла олуттуу кыскарган экенин көрсөттү, абсолюттук таасир өлчөмү -4.1% (95% CI -7.6 үчүн -0.7, P = 0.018) жана базалык караганда 37% салыштырмалуу кыскаруусу (95% CI -67 үчүн -7, P = 0.016). дарылоонун 12 ай өткөндөн кийин, Tesamoreli тобундагы бейтаптардын 35% плацебо тобунда гана 4% менен салыштырганда, 5% дан төмөн HFF деңгээли болгон (P = 0.0069). Бул Tesamoreli натыйжалуу боор май мазмунун азайтат жана ВИЧ менен ооруган боор майдын зат алмашууну жакшыртат экенин көрсөтүп турат.
Боор гистологиясына потенциалдуу таасирлери: HIV-NAFLD менен ооруган бейтаптардагы боор генинин экспрессия профилдерин талдоо Тесаморели боордогу сезгенүү, ткандарды оңдоо жана клетканын бөлүнүшү менен байланышкан ген топтомдорун төмөндөткөнүн көрсөттү. Андан аркы протеомика изилдөөлөрү көрсөткөндөй, Тесаморели боордун фиброзу жана сезгенүүсү менен тыгыз байланышта болгон кан тамыр эндотелийдик өсүү факторунун А (VEGFA), трансформациялоочу өсүү факторунун β1 (TGFB1) жана макрофагдык колонияны стимулдаштыруучу фактор 1 (CSF1) плазмадагы протеиндердин деңгээлинин олуттуу төмөндөшүнө алып келди. Tesamoreli менен дарыланган бейтаптарда, плазма VEGFA жана CSF1 кыскарышы TGFB1 жана CSF1 кыскарышы ген-деңгээл фиброз упайлардын төмөндөшү менен байланышкан, ал эми NAFLD иш упайлардын төмөндөшү менен байланышкан. Бул Тесаморели боордогу сезгенүүнү жана фиброз менен байланышкан жолдорду жөнгө салуу менен боордун гистологиясына пайдалуу таасир тийгизиши мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
Figure 3 Тесаморели менен мамиле кылган катышуучулардын ген деңгээлиндеги фиброздук упайдын өзгөрүшү менен плазмадагы TGFB1 жана CSF1деги өзгөрүүлөрдүн байланышы.
Бүткүл денедеги майдын бөлүштүрүлүшүн жана дененин курамын жөнгө салуу
Дененин майын азайтуу: КНСти кыскартуудан тышкары, Тесаморели ВИЧ менен ооруган бейтаптардагы дененин майына олуттуу жөнгө салуучу таасирин тийгизет. Клиникалык изилдөөлөрдө Тесаморели менен дарыланган бейтаптар дененин формасын жакшыртууга жана майдын анормалдуу бөлүштүрүлүшүнөн улам ичтин чыгышы сыяктуу маселелерди азайтууга жардам берген магистралдык майдын мазмуну акырындык менен азайгандыгын көрсөтүштү. Дененин майынын азайышы КНСтин төмөндөшү менен өз ара байланыштуу, дененин курамын чогуу жакшыртуу.
Белдин айланасын жакшыртуу: Белдин айланасы ич майын топтоонун маанилүү көрсөткүчү болуп саналат. Тесаморели менен дарылоо ВИЧке чалдыккандардын бел айланасын бир топ жакшыртат. Тиешелүү клиникалык сыноолордо, Tesamoreli жоопкерлери да, 26 жумалык дарылоодон кийин белдин айланасы олуттуу кыскаргандыгын көрсөтүштү. Белдин айланасынын жакшыруусу ичтин майынын азайышын гана чагылдырбастан, ошондой эле жүрөк-кан тамыр оорулары сыяктуу метаболизмдин төмөндөшү менен тыгыз байланышта.
Дене курамынын башка параметрлерине тийгизген таасири: Тесаморели АИВ менен ооругандардын башка дене курамынын параметрлерине да жөнгө салуучу таасирин тийгизет. Мисалы, кээ бир изилдөөлөрдө, дене салмагынын индекси (BMI) эч кандай олуттуу өзгөрүүлөрдү көрсөттү, ал эми дене май курамы жакшырды. Тесаморели жалпы салмакка таасирин тийгизбестен денедеги майдын бөлүштүрүлүшүн оптималдаштыра алат, ашыкча майдын топтолушун азайтат, булчуң сыяктуу арык дене массасынын компоненттерин көбөйтөт жана пациенттердин денесинин сапатын жогорулата алат.
ВИЧ менен ооругандардын майынын метаболизминде Tesamoreli колдонуу
Максаттуу калк
Майдын метаболизми анормалдуу болгон ВИЧке чалдыккан бейтаптар: Тесаморели негизинен майдын нормадан ашпаган метаболизми бар ВИЧке чалдыккан бейтаптарга, өзгөчө висцералдык майы ашыкча болгондорго көрсөтүлөт (мисалы, ичтин КТ же MRI сканерлери менен аныкталгандай, висцералдык май кыртышынын [КНС] нормалдуу диапазондон ашкандыгын көрсөткөн). Бул бейтаптар, адатта, абдоминалдык семирүүнү, белдин айланасын жогорулатууну, ошондой эле инсулинге каршылык жана дислипидемия сыяктуу метаболикалык синдромдун башка көрүнүштөрүн көрсөтүшү мүмкүн.
Корутунду
ВИЧ менен ооруган бейтаптардагы анормалдуу майдын метаболизми үчүн эффективдүү терапиялык агент катары Тесаморели майдын метаболизмин бир нече механизмдер аркылуу жөнгө салат, КНСти азайтууда, боордогу майдын метаболизмин жакшыртууда, бүт денедеги майдын бөлүштүрүлүшүн жөнгө салууда жана дене курамын оптималдаштырууда маанилүү роль ойнойт.
Булактар
[1] Рахман Ф, де Шантал М, Мескита П, ж.б. 935. Dorsocervical майы бар жана жок ВИЧ менен ооруган адамдарда Тесаморели эффектиси: Кош сокур плацебо контролдук сыноосунун III фазасынын Post Hoc анализи [J]. Ачык форум Жугуштуу оорулар, 2020,7(Кошумча_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Клиникалык карап чыгуу отчету: Tesamoreli (Egrifta) [M]. Оттава (ON): Канаданын Ден соолуктагы дарылар жана технологиялар боюнча агенттиги, 2016-жыл.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Продукт изилдөө үчүн гана жеткиликтүү:
