بواسطة Cocer Peptides 
منذ 27 يومًا
جميع المقالات ومعلومات المنتج المقدمة على هذا الموقع مخصصة فقط لنشر المعلومات والأغراض التعليمية.
المنتجات المقدمة على هذا الموقع مخصصة حصريًا للأبحاث المختبرية. يتم إجراء الأبحاث في المختبر (باللاتينية: *in glass*، وتعني في الأواني الزجاجية) خارج جسم الإنسان. هذه المنتجات ليست أدوية، ولم تتم الموافقة عليها من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، ويجب عدم استخدامها لمنع أو علاج أو علاج أي حالة طبية أو مرض أو علة. ويمنع القانون منعاً باتاً إدخال هذه المنتجات إلى جسم الإنسان أو الحيوان بأي شكل من الأشكال.
ملخص
تشكل عدوى فيروس نقص المناعة البشرية والعلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART) الناجم عن تشوهات استقلاب الدهون تحديات خطيرة على صحة ونوعية حياة مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. تظهر هذه التشوهات في أشكال مختلفة، مثل الضمور الشحمي والتضخم الشحمي، مع ظهور التراكم المفرط للأنسجة الدهنية الحشوية (VAT) بشكل خاص. لا تؤثر الزيادة في ضريبة القيمة المضافة على المظهر الجسدي للمرضى فحسب، بل ترتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بمجموعة من المضاعفات الأيضية الشديدة، بما في ذلك أمراض القلب والأوعية الدموية، ومقاومة الأنسولين، ومرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD)، مما يشكل تهديدًا خطيرًا لبقاء المرضى على المدى الطويل وحالتهم الصحية.
يقدم تيساموريلي، وهو نظير هرمون النمو الاصطناعي المطلق لهرمون النمو (GHRH)، أملًا جديدًا لعلاج تشوهات استقلاب الدهون لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. وهو يرتبط على وجه التحديد بمستقبلات GHRH في الغدة النخامية الأمامية، مما يحفز بشكل فعال تخليق وإطلاق هرمون النمو الداخلي (GH). يلعب هرمون النمو دورًا حاسمًا في تنظيم استقلاب الدهون في جسم الإنسان، وتعزيز تحلل الدهون، وتعزيز أكسدة الأحماض الدهنية، وتنظيم التعبير عن الجينات المرتبطة باستقلاب الدهون، وبالتالي ممارسة تأثير إيجابي على استقلاب الدهون. تتيح آلية العمل الفريدة هذه لـ Tesamoreli المساعدة في تحسين اضطرابات التمثيل الغذائي للدهون لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية.
الشكل 1: مخطط التحليل. تم فحص ما مجموعه 9 بروتينات بلازما، تتوافق مع أعلى الجينات الرائدة داخل مسارات الجينات الكبدية المعدلة تفاضليًا بواسطة تيساموريلين.
آلية عمل تيساموريلي على استقلاب الدهون في فيروس نقص المناعة البشرية
مرضى
تنظيم محور عامل النمو الشبيه بهرمون النمو والأنسولين
يرتبط تيساموريلي بمستقبل GHRH الموجود على غشاء الخلية في الغدة النخامية الأمامية، مما يؤدي إلى تنشيط مسارات الإشارات المرتبطة بالمستقبل مثل مسار إشارات JAK-STAT. تعمل عملية التنشيط هذه على تعزيز تخليق وإطلاق هرمون النمو (GH) عن طريق الغدة النخامية الأمامية. بعد دخوله إلى مجرى الدم، يصل إلى الأعضاء المستهدفة مثل الكبد، مما يحفز الكبد على تصنيع وإفراز عامل النمو الشبيه بالأنسولين -1 (IGF-1). يعمل IGF-1 كوسيط رئيسي للتأثيرات الأيضية لـ GH ويلعب دورًا حاسمًا في استقلاب الدهون. يمكن لـ IGF-1 تنشيط مسار إشارات PI3K-AKT، ومنع موت الخلايا المبرمج للخلايا الشحمية، والحفاظ على وظيفة الخلايا الشحمية الطبيعية. كما أنه يعزز امتصاص وأكسدة الأحماض الدهنية بواسطة الخلايا الشحمية، مما يقلل من تراكم الدهون داخل الخلايا. في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، غالبًا ما تضعف وظيفة محور عامل النمو الشبيه بهرمون النمو بسبب المرض نفسه وتأثيرات العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART). يمكن لـ Tesamoreli تنشيط هذا المحور لاستعادة وظيفته التنظيمية الطبيعية لاستقلاب الدهون.
التأثيرات المباشرة على استقلاب الخلايا الشحمية
تعزيز تحلل الدهون: يمكن لـ Tesamoreli تنظيم تعبير ونشاط الليباز الحساس للهرمون (HSL) في الخلايا الشحمية. HSL هو إنزيم رئيسي في تحلل الدهون، حيث يحفز التحلل المائي للدهون الثلاثية إلى جلسرين وأحماض دهنية، وبالتالي يعزز عملية التمثيل الغذائي التقويضي للدهون. في المختبر، تؤدي إضافة تيساموريلي إلى الخلايا الشحمية المستنبتة إلى تعزيز نشاط HSL بشكل ملحوظ وزيادة إطلاق الأحماض الدهنية بشكل ملحوظ. يمكن لـ Tesamoreli أيضًا تنشيط HSL بشكل غير مباشر عن طريق تنظيم مسار إشارات AMP (cAMP) - بروتين كيناز A (PKA)، مما يزيد من تعزيز تحلل الدهون. في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، يساعد هذا التأثير المعزز لتحلل الدهون على تقليل تراكم الدهون المفرط، وخاصة تقليل الدهون الحشوية، وبالتالي تحسين التوزيع غير الطبيعي للدهون لدى المرضى.
تنظيم أكسدة الأحماض الدهنية: يعزز تيساموريلي نشاط الإنزيمات الرئيسية المشاركة في أكسدة الأحماض الدهنية داخل الخلايا الشحمية، مثل كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز 1 (CPT1). CPT1 هو الإنزيم الذي يحد من معدل دخول الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا من أجل أكسدة بيتا، ويعزز نشاطه المعزز الانهيار التأكسدي للأحماض الدهنية داخل الميتوكوندريا، مما يوفر الطاقة للخلايا. يمكن لـ Tesamoreli أيضًا تنظيم التعبير عن الإنزيمات والناقلات الأخرى المشاركة في أكسدة الأحماض الدهنية، مثل أسيتيل-CoA كربوكسيلاز 2 (ACC2) وناقل الأحماض الدهنية 1 (FATP1)، مما يزيد من تحسين عملية التمثيل الغذائي لأكسدة الأحماض الدهنية. من خلال تعزيز أكسدة الأحماض الدهنية، يمكن أن يقلل تيساموريلي من تخزين الدهون داخل الخلايا وتحسين اضطرابات استقلاب الدهون لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية.
تنظيم التعبير الجيني المتعلق باستقلاب الدهون
التأثير على الجينات المرتبطة بتكوين الشحوم: يمكن أن يمنع تيساموريلي التعبير عن الجينات المرتبطة بتكوين الشحوم، مثل مستقبلات البيروكسيسوم المنشط بالناشر γ (PPARγ) والبروتين المرتبط بـ CCAAT/المُحسِّن α (C/EBPα). يعد PPARγ عامل نسخ رئيسي في تمايز الخلايا الشحمية وتكوين الخلايا الشحمية، مما يعزز تمايز الخلايا الليفية إلى خلايا شحمية ناضجة، ويحث على التعبير عن سلسلة من الجينات المرتبطة بتكوين الخلايا الشحمية، مثل البروتين المرتبط بالأحماض الدهنية 4 (FABP4) وسينسيز الأحماض الدهنية (FAS). يلعب C / EBPα أيضًا دورًا حاسمًا في تمايز الخلايا الشحمية وتكوين الخلايا الشحمية. عن طريق تثبيط التعبير عن PPARγ وC/EBPα، يقلل Tesamoreli من تمايز الخلايا الشحمية وتكون الشحم، وبالتالي تقليل تراكم الدهون في الجسم. في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، يساعد هذا التأثير التنظيمي على الجينات المرتبطة بتكوين الشحم على تصحيح الإنتاج الزائد للدهون الناجم عن التمثيل الغذائي غير الطبيعي للدهون.
العلاقة بين التغييرات في البلازما VEGFA وCSF1 مع التغيير في نقاط NAS لدى المشاركين الذين تم علاجهم بـ Tesamoreli.
تنظيم جينات نقل الدهون والتمثيل الغذائي: يستطيع تيساموريلي تنظيم التعبير عن الجينات المرتبطة بنقل الدهون والتمثيل الغذائي، مثل أفراد عائلة البروتين الدهني (Apo). ApoB هو البروتين الدهني الأساسي للبروتين الدهني منخفض الكثافة جدًا (VLDL) والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وترتبط مستويات التعبير عنه ارتباطًا وثيقًا بمستويات VLDL وLDL في البلازما. يمكن أن يقلل تيساموريلي من تعبير ApoB، ويقلل من تخليق وإفراز VLDL وLDL، وبالتالي خفض مستويات البلازما من البروتينات الدهنية تصلب الشرايين. بالإضافة إلى ذلك، يمكن لـ Tesamoreli تنظيم التعبير عن ApoA-I، البروتين الدهني الأساسي للبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). تساعد زيادة تعبير ApoA-I على رفع مستويات HDL، وتعزيز النقل العكسي للكوليسترول، وتقليل خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، حيث غالبًا ما تصاحب اضطرابات استقلاب الدهون شذوذات استقلاب الدهون، يمكن أن تساعد التأثيرات التنظيمية لـ Tesamoreli على نقل الدهون وجينات التمثيل الغذائي في تحسين صورة الدهون لدى المرضى.
التأثيرات المحددة للتيساموريلي على استقلاب الدهون لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية
تقليل الأنسجة الدهنية الحشوية (VAT)
Tesamoreli يقلل بشكل كبير من ضريبة القيمة المضافة لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية التي شملت مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، تم تعيين المشاركين عشوائيًا لتلقي إما 2 ملغ من تيساموريلي يوميًا أو دواء وهمي لمدة 26 أسبوعًا. في مجموعة العلاج بـ Tesamoreli، أظهر المرضى انخفاضًا كبيرًا في ضريبة القيمة المضافة، ولوحظ هذا التخفيض لدى المرضى الذين لديهم خصائص أساسية مختلفة (على سبيل المثال، وجود أو عدم وجود دهون في منطقة الظهر والرقبة). بالنسبة للمستجيبين لـ Tesamoreli (المعرّفين بأنهم المرضى الذين لديهم انخفاض بنسبة 8٪ على الأقل في ضريبة القيمة المضافة والذين التزموا بالعلاج)، انخفضت ضريبة القيمة المضافة بشكل ملحوظ بغض النظر عن وجود دهون في الرقبة والظهر، ولم يكن هناك فرق ذو دلالة إحصائية بين المجموعتين (P = 0.657). ويشير هذا إلى أن تيساموريلي له فعالية واسعة في تقليل ضريبة القيمة المضافة لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، بغض النظر عن وجود الدهون في منطقة الرقبة الخلفية. ولا يؤدي تخفيض ضريبة القيمة المضافة إلى تحسين المظهر الجسدي للمرضى فحسب، بل الأهم من ذلك أنه يقلل من خطر المضاعفات الأيضية المرتبطة بضريبة القيمة المضافة، مثل أمراض القلب والأوعية الدموية ومقاومة الأنسولين.
تحسين عملية التمثيل الغذائي للدهون في الكبد
تقليل محتوى الدهون في الكبد: في مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، تكون نسبة الإصابة بمرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) مرتفعة وترتبط ارتباطًا وثيقًا باستقلاب الدهون غير الطبيعي. Tesamoreli له تأثير علاجي إيجابي على NAFLD المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية. في دراسة عشوائية مزدوجة التعمية ومتعددة المراكز، تم توزيع المرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين لديهم جزء من الدهون الكبدية (HFF) ≥5% بشكل عشوائي على مجموعة تيساموريلين أو مجموعة الدواء الوهمي وتم علاجهم لمدة 12 شهرًا. أظهرت النتائج أن المرضى في مجموعة تيساموريلي كان لديهم انخفاض أكثر أهمية في HFF، مع حجم تأثير مطلق قدره -4.1% (95% CI -7.6 إلى -0.7، P = 0.018) وانخفاض نسبي قدره 37% من خط الأساس (95% CI -67 إلى -7، P = 0.016). بعد 12 شهرًا من العلاج، كان لدى 35% من المرضى في مجموعة تيساموريلي مستويات HFF أقل من 5%، مقارنة بـ 4% فقط في مجموعة الدواء الوهمي (P = 0.0069). يشير هذا إلى أن تيساموريلي يقلل بشكل فعال محتوى الدهون في الكبد ويحسن استقلاب الدهون في الكبد لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية.
التأثيرات المحتملة على أنسجة الكبد: كشف تحليل ملامح التعبير الجيني للكبد لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية-NAFLD أن مجموعات جينات تيساموريلي ناقصة التنظيم المرتبطة بالالتهاب وإصلاح الأنسجة وانقسام الخلايا في الكبد. أظهرت دراسات البروتينات الإضافية أن التيساموريلي أدى إلى انخفاض كبير في مستويات بروتين البلازما لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية A (VEGFA)، وعامل النمو المحول β1 (TGFB1)، وعامل تحفيز مستعمرة البلاعم 1 (CSF1)، والتي ترتبط ارتباطًا وثيقًا بتليف الكبد والتهابه. في المرضى الذين عولجوا بـ Tesamoreli، ارتبط انخفاض VEGFA وCSF1 في البلازما بانخفاض في درجات نشاط NAFLD، في حين ارتبط الانخفاض في TGFB1 وCSF1 بانخفاض في درجات التليف على مستوى الجينات. يشير هذا إلى أن تيساموريلي قد يمارس تأثيرات مفيدة على أنسجة الكبد عن طريق تنظيم الالتهاب والمسارات المرتبطة بالتليف في الكبد.
العلاقة بين التغيرات في البلازما TGFB1 وCSF1 مع التغير في درجة التليف على مستوى الجينات لدى المشاركين الذين تم علاجهم بتيساموريلي.
تنظيم توزيع الدهون في الجسم بالكامل وتكوين الجسم
تقليل دهون الجذع: بالإضافة إلى تقليل ضريبة القيمة المضافة، فإن Tesamoreli له أيضًا تأثير تنظيمي كبير على دهون الجذع لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. في الدراسات السريرية، أظهر المرضى الذين عولجوا بـ Tesamoreli انخفاضًا تدريجيًا في محتوى الدهون في الجذع، مما يساعد على تحسين شكل الجسم وتقليل المشكلات مثل بروز البطن الناجم عن التوزيع غير الطبيعي للدهون. ويرتبط انخفاض الدهون في الجذع بتخفيض ضريبة القيمة المضافة، مما يؤدي بشكل جماعي إلى تحسين تكوين الجسم.
تحسين محيط الخصر: محيط الخصر مؤشر مهم لتراكم الدهون في منطقة البطن. العلاج بـ Tesamoreli يحسن بشكل كبير محيط الخصر لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. في التجارب السريرية ذات الصلة، أظهر كل من مستجيبي تيساموريلي الذين لديهم أو لا يعانون من دهون الرقبة الخلفية انخفاضًا ملحوظًا في محيط الخصر بعد 26 أسبوعًا من العلاج. لا يعكس التحسن في محيط الخصر انخفاض الدهون في البطن فحسب، بل يرتبط أيضًا ارتباطًا وثيقًا بانخفاض مخاطر التمثيل الغذائي مثل أمراض القلب والأوعية الدموية.
التأثيرات على عوامل تكوين الجسم الأخرى: لدى Tesamoreli أيضًا تأثير تنظيمي على عوامل تكوين الجسم الأخرى لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية. على سبيل المثال، في بعض الدراسات، في حين أن مؤشر كتلة الجسم (BMI) لم يظهر أي تغييرات كبيرة، إلا أن تكوين الدهون في الجسم تحسن. يمكن لـ Tesamoreli تحسين توزيع الدهون في الجسم دون التأثير على الوزن الإجمالي، وتقليل تراكم الدهون المفرط، وزيادة مكونات كتلة الجسم الخالية من الدهون مثل العضلات، وتحسين جودة جسم المرضى.
تطبيق التيساموريلي في استقلاب الدهون لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية
السكان المستهدفون
مرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من استقلاب غير طبيعي للدهون: يشار إلى تيساموريلي في المقام الأول لمرضى فيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من استقلاب غير طبيعي للدهون، وخاصة أولئك الذين يعانون من زيادة الدهون الحشوية (على سبيل المثال، على النحو الذي تحدده الأشعة المقطعية أو التصوير بالرنين المغناطيسي في البطن التي تظهر الأنسجة الدهنية الحشوية [VAT] تتجاوز النطاقات الطبيعية). يُظهر هؤلاء المرضى عادةً سمنة في البطن، وزيادة في محيط الخصر، وقد يظهرون أيضًا مظاهر أخرى لمتلازمة التمثيل الغذائي، مثل مقاومة الأنسولين وخلل شحوم الدم.
خاتمة
باعتباره عامل علاجي فعال لاستقلاب الدهون غير الطبيعي لدى مرضى فيروس نقص المناعة البشرية، ينظم تيساموريلي استقلاب الدهون من خلال آليات متعددة، ويلعب دورًا مهمًا في تقليل ضريبة القيمة المضافة، وتحسين استقلاب الدهون الكبدية، وتنظيم توزيع الدهون في الجسم بالكامل، وتحسين تكوين الجسم.
مصادر
[1] الرحمن ف، دي شانتال إم، ميسكيتا بي، وآخرون. 935. تأثير التيساموريلي على الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مع أو بدون دهون ظهرانية عنق الرحم: التحليل اللاحق للمرحلة الثالثة من تجربة التحكم بالعلاج الوهمي المزدوج التعمية [J]. المنتدى المفتوح للأمراض المعدية، 2020،7(Suplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] تقرير المراجعة السريرية: تيساموريلي (إيجريفتا)[م]. أوتاوا (أون): الوكالة الكندية للأدوية والتقنيات في مجال الصحة، 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
المنتج متاح للاستخدام البحثي فقط:
