Yazan: Cocer Peptides 
27 gün önce
BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.
Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.
Genel Bakış
HIV enfeksiyonu ve antiretroviral tedavi (ART) kaynaklı yağ metabolizması anormallikleri, HIV hastalarının sağlığı ve yaşam kalitesi açısından ciddi zorluklar oluşturmaktadır. Bu anormallikler, lipoatrofi ve lipohipertrofi gibi çeşitli formlarda kendini gösterir; özellikle visseral yağ dokusunun (VAT) aşırı birikimi özellikle belirgindir. KDV'deki artış yalnızca hastaların fiziksel görünüşünü etkilemekle kalmıyor, aynı zamanda kardiyovasküler hastalık, insülin direnci ve alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) dahil olmak üzere bir dizi ciddi metabolik komplikasyonla da yakından ilişkili olup hastaların uzun vadeli hayatta kalma ve sağlık durumları için ciddi bir tehdit oluşturuyor.
Sentetik bir büyüme hormonu salgılayan hormon (GHRH) analoğu olan Tesamoreli, HIV hastalarında yağ metabolizması anormalliklerinin tedavisi için yeni bir umut sunuyor. Özellikle ön hipofiz bezindeki GHRH reseptörlerine bağlanarak endojen büyüme hormonunun (GH) sentezini ve salınmasını etkili bir şekilde uyarır. GH, insan vücudundaki yağ metabolizmasının düzenlenmesinde, lipolizi teşvik etmede, yağ asidi oksidasyonunu arttırmada ve lipit metabolizmasıyla ilgili genlerin ekspresyonunu düzenlemede çok önemli bir rol oynar ve böylece yağ metabolizması üzerinde olumlu bir etki yapar. Bu benzersiz etki mekanizması, Tesamoreli'nin HIV hastalarındaki yağ metabolizması bozukluklarının iyileştirilmesine yardımcı olmasını sağlar.
Şekil 1 Analiz Şeması. Tesamorelin tarafından diferansiyel olarak modüle edilen hepatik gen yollarındaki üst öncü genlere karşılık gelen toplam 9 plazma proteini incelendi.
Tesamoreli'nin HIV'de Yağ Metabolizmasına Etki Mekanizması
Hastalar
Büyüme Hormonu-İnsülin Benzeri Büyüme Faktörü Ekseninin Düzenlenmesi
Tesamoreli, ön hipofiz bezinin hücre zarı üzerindeki GHRH reseptörüne bağlanarak JAK-STAT sinyal yolu gibi reseptörle ilişkili sinyal yollarını aktive eder. Bu aktivasyon süreci, ön hipofiz bezi tarafından büyüme hormonunun (GH) sentezini ve salınmasını teşvik eder. Kan dolaşımına girdikten sonra karaciğer gibi hedef organlara ulaşarak karaciğeri insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) sentezlemesi ve salgılaması için uyarır. IGF-1, GH'nin metabolik etkilerinin önemli bir aracısı olarak hizmet eder ve yağ metabolizmasında çok önemli bir rol oynar. IGF-1, PI3K-AKT sinyal yolunu aktive edebilir, adiposit apoptozunu engelleyebilir ve normal adiposit fonksiyonunu koruyabilir. Aynı zamanda yağ asitlerinin adipositler tarafından alımını ve oksidasyonunu teşvik ederek hücrelerdeki yağ birikimini azaltır. HIV hastalarında, büyüme hormonu-insülin benzeri büyüme faktörü ekseninin işlevi, hastalığın kendisi ve antiretroviral tedavinin (ART) etkileri nedeniyle sıklıkla bozulmaktadır. Tesamoreli, normal yağ metabolizmasını düzenleyici işlevini yeniden sağlamak için bu ekseni etkinleştirebilir.
Adiposit metabolizması üzerindeki doğrudan etkiler
Lipolizi teşvik etmek: Tesamoreli, adipositlerde hormona duyarlı lipazın (HSL) ekspresyonunu ve aktivitesini düzenleyebilir. HSL, trigliseritlerin gliserol ve yağ asitlerine hidrolizini katalize eden, böylece yağın katabolik metabolizmasını teşvik eden, lipolizde anahtar bir enzimdir. İn vitro olarak kültürlenmiş adipositlere Tesamoreli eklenmesi, HSL aktivitesini önemli ölçüde artırır ve yağ asidi salınımını belirgin şekilde artırır. Tesamoreli ayrıca siklik AMP (cAMP)-protein kinaz A (PKA) sinyal yolunu düzenleyerek HSL'yi dolaylı olarak aktive edebilir ve lipolizi daha da teşvik edebilir. HIV hastalarında, bu lipolizi teşvik eden etki, aşırı yağ birikiminin, özellikle de iç organlardaki yağın azaltılmasının azaltılmasına yardımcı olur ve böylece hastalarda anormal yağ dağılımını iyileştirir.
Yağ asidi oksidasyonunun düzenlenmesi: Tesamoreli, karnitin palmitoiltransferaz 1 (CPT1) gibi adipositlerdeki yağ asidi oksidasyonunda rol oynayan anahtar enzimlerin aktivitesini arttırır. CPT1, β-oksidasyon için mitokondriye yağ asidi girişi için hız sınırlayıcı enzimdir ve arttırılmış aktivitesi, hücrelere enerji sağlayarak mitokondri içindeki yağ asitlerinin oksidatif parçalanmasını teşvik eder. Tesamoreli ayrıca, asetil-CoA karboksilaz 2 (ACC2) ve yağ asidi taşıyıcı 1 (FATP1) gibi yağ asidi β-oksidasyonunda yer alan diğer enzimlerin ve taşıyıcıların ekspresyonunu da yukarı doğru düzenleyerek yağ asidi oksidasyonu metabolik sürecini daha da optimize edebilir. Yağ asidi oksidasyonunu teşvik ederek Tesamoreli, hücrelerdeki yağ depolamasını azaltabilir ve HIV hastalarında lipit metabolizması bozukluklarını iyileştirebilir.
Lipid metabolizmasına bağlı gen ekspresyonunun düzenlenmesi
Adipogenezle ilişkili genleri etkilemek: Tesamoreli, peroksizom proliferatörüyle aktifleştirilen reseptör γ (PPARγ) ve CCAAT/arttırıcı bağlayıcı protein a (C/EBPα) gibi adipogenezle ilişkili genlerin ekspresyonunu inhibe edebilir. PPARγ, adiposit farklılaşması ve adipogenezde anahtar bir transkripsiyon faktörüdür, fibroblastların olgun adipositlere farklılaşmasını teşvik eder ve yağ asidi bağlayıcı protein 4 (FABP4) ve yağ asidi sentazı (FAS) gibi bir dizi adipogenezle ilişkili genin ekspresyonunu indükler. C/EBPα ayrıca adiposit farklılaşmasında ve adipogenezde önemli bir rol oynar. Tesamoreli, PPARy ve C/EBPα ekspresyonunu inhibe ederek adiposit farklılaşmasını ve adipogenezi azaltır, böylece vücutta yağ birikimini azaltır. HIV hastalarında adipogenezle ilişkili genler üzerindeki bu düzenleyici etki, anormal yağ metabolizmasının neden olduğu aşırı yağ üretiminin düzeltilmesine yardımcı olur.
Şekil 2 Tesamoreli ile Tedavi Edilen Katılımcılarda Plazma VEGFA ve CSF1'deki Değişikliklerin NAS Skorundaki Değişiklik ile İlişkisi.
Lipit taşıma ve metabolizma genlerinin düzenlenmesi: Tesamoreli, apolipoprotein (Apo) ailesinin üyeleri gibi lipit taşıma ve metabolizma ile ilgili genlerin ekspresyonunu düzenleyebilir. ApoB, çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) ve düşük yoğunluklu lipoproteinin (LDL) birincil apolipoproteinidir ve ekspresyon seviyeleri, plazmadaki VLDL ve LDL seviyeleri ile yakından ilişkilidir. Tesamoreli, ApoB ekspresyonunu azaltabilir, VLDL ve LDL'nin sentezini ve salgılanmasını azaltabilir, böylece aterojenik lipoproteinlerin plazma seviyelerini düşürebilir. Ek olarak Tesamoreli, yüksek yoğunluklu lipoproteinin (HDL) birincil apolipoproteini olan ApoA-I'in ekspresyonunu yukarı doğru düzenleyebilir. Artan ApoA-I ekspresyonu, HDL düzeylerini yükseltmeye, kolesterolün ters taşınmasını teşvik etmeye ve kardiyovasküler hastalık riskini azaltmaya yardımcı olur. Lipid metabolizması bozukluklarının sıklıkla lipid metabolizması anormalliklerine eşlik ettiği HIV hastalarında, Tesamoreli'nin lipid taşınması ve metabolizma genleri üzerindeki düzenleyici etkileri, hastaların lipid profillerinin iyileştirilmesine yardımcı olabilir.
Tesamoreli'nin HIV Hastalarında Lipid Metabolizması Üzerindeki Spesifik Etkileri
Visseral Yağ Dokusunun (KDV) Azaltılması
Tesamoreli, HIV hastalarında KDV'yi önemli ölçüde azaltıyor. HIV hastalarını kapsayan bir Faz III klinik araştırmasında katılımcılar, 26 hafta boyunca günde 2 mg Tesamoreli veya plasebo almak üzere rastgele atandılar. Tesamoreli tedavi grubunda, hastalar KDV'de önemli bir azalma sergiledi ve bu azalma, farklı temel özelliklere (örneğin, sırt-boyun yağının varlığı veya yokluğu) sahip hastalarda gözlendi. Tesamoreli yanıt verenler için (KDV'de en az %8 azalma olan ve tedaviye uyum sağlayan hastalar olarak tanımlandı), boyun ve sırt yağının varlığından bağımsız olarak KDV önemli ölçüde azaldı ve iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (P = 0,657). Bu, Tesamoreli'nin sırt-boyun yağının varlığından bağımsız olarak HIV hastalarında KDV'yi azaltmada geniş bir etkinliğe sahip olduğunu göstermektedir. KDV'deki azalma yalnızca hastaların fiziksel görünümünü iyileştirmekle kalmıyor, daha da önemlisi kardiyovasküler hastalık ve insülin direnci gibi KDV'ye bağlı metabolik komplikasyon riskini de azaltıyor.
Karaciğer yağ metabolizmasının iyileştirilmesi
Karaciğer yağ içeriğinin azaltılması: HIV hastalarında alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) görülme sıklığı yüksektir ve anormal yağ metabolizması ile yakından ilişkilidir. Tesamoreli'nin HIV ile ilişkili NAYKH üzerinde olumlu bir terapötik etkisi vardır. Randomize, çift kör, çok merkezli bir çalışmada, hepatik yağ fraksiyonu (HFF) ≥%5 olan HIV ile enfekte hastalar, rastgele tesamorelin grubuna veya plasebo grubuna atandı ve 12 ay boyunca tedavi edildi. Sonuçlar, Tesamoreli grubundaki hastaların HFF'de -%4,1'lik mutlak etki büyüklüğü (%95 GA -7,6 ila -0,7, P = 0,018) ve başlangıca göre %37'lik göreceli azalma (%95 GA -67 ila -7, P = 0,016) ile daha anlamlı bir azalmaya sahip olduğunu gösterdi. 12 aylık tedaviden sonra Tesamoreli grubundaki hastaların %35'inin HFF seviyeleri %5'in altındaydı; plasebo grubunda ise bu oran yalnızca %4'tü (P = 0,0069). Bu, Tesamoreli'nin HIV hastalarında karaciğer yağ içeriğini etkili bir şekilde azalttığını ve karaciğer yağ metabolizmasını iyileştirdiğini göstermektedir.
Karaciğer histolojisi üzerindeki potansiyel etkiler: HIV-NAFLD hastalarında karaciğer gen ekspresyon profillerinin analizi, Tesamoreli'nin karaciğerde inflamasyon, doku onarımı ve hücre bölünmesi ile ilişkili gen setlerini aşağı regüle ettiğini ortaya çıkardı. Daha ileri proteomik çalışmaları, Tesamoreli'nin, karaciğer fibrozu ve iltihaplanma ile yakından ilişkili olan vasküler endotelyal büyüme faktörü A (VEGFA), dönüştürücü büyüme faktörü β1 (TGFB1) ve makrofaj koloni uyarıcı faktör 1'in (CSF1) plazma protein seviyelerinde önemli bir azalmaya yol açtığını gösterdi. Tesamoreli ile tedavi edilen hastalarda plazma VEGFA ve CSF1'deki azalma, NAFLD aktivite skorlarındaki azalmayla ilişkilendirilirken, TGFB1 ve CSF1'deki azalma, gen düzeyindeki fibrozis skorlarındaki azalmayla ilişkilendirildi. Bu, Tesamoreli'nin karaciğerdeki inflamasyonu ve fibrozla ilişkili yolları düzenleyerek karaciğer histolojisi üzerinde faydalı etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir.
Şekil 3 Tesamoreli ile Tedavi Edilen Katılımcılarda Plazma TGFB1 ve CSF1'deki Değişikliklerin Gen Düzeyindeki Fibrozis Skorundaki Değişim ile İlişkisi.
Tüm Vücut Yağ Dağılımının ve Vücut Kompozisyonunun Düzenlenmesi
Gövde yağını azaltıyor: Tesamoreli'nin KDV'yi azaltmanın yanı sıra HIV hastalarında gövde yağını da önemli bir düzenleyici etkisi var. Klinik çalışmalarda, Tesamoreli ile tedavi edilen hastalar gövde yağ içeriğinde kademeli bir azalma gösterdi; bu, vücut şeklinin iyileşmesine ve anormal yağ dağılımının neden olduğu karın çıkıntısı gibi sorunların azaltılmasına yardımcı oluyor. Gövde yağındaki azalma KDV'deki azalmayla bağlantılıdır ve toplu olarak vücut kompozisyonunu iyileştirir.
Bel çevresinin iyileştirilmesi: Bel çevresi karın bölgesindeki yağ birikiminin önemli bir göstergesidir. Tesamoreli tedavisi HIV hastalarında bel çevresini önemli ölçüde iyileştiriyor. İlgili klinik çalışmalarda, Tesamoreli'ye yanıt veren, arka boyun yağı olan ve olmayan hastaların her ikisi de, 26 haftalık tedaviden sonra bel çevresinde önemli bir azalma gösterdi. Bel çevresindeki iyileşme sadece karın yağının azalmasını yansıtmaz, aynı zamanda kardiyovasküler hastalık gibi metabolik risklerin azalmasıyla da yakından ilişkilidir.
Diğer vücut kompozisyonu parametreleri üzerindeki etkileri: Tesamoreli'nin HIV hastalarında diğer vücut kompozisyonu parametreleri üzerinde de düzenleyici etkisi vardır. Örneğin bazı çalışmalarda vücut kitle indeksi (BMI) önemli bir değişiklik göstermezken, vücut yağ bileşiminde iyileşme görüldü. Tesamoreli, genel ağırlığı etkilemeden vücut yağ dağılımını optimize edebilir, aşırı yağ birikimini azaltabilir, kas gibi yağsız vücut kütlesi bileşenlerini artırabilir ve hastaların vücut kalitesini artırabilir.
HIV Hastalarında Yağ Metabolizmasında Tesamoreli Uygulaması
Hedef Nüfus
Anormal yağ metabolizması olan HIV hastaları: Tesamoreli öncelikle anormal yağ metabolizması olan, özellikle de aşırı iç organ yağına sahip olan HIV hastaları için endikedir (örneğin, normal aralıkları aşan iç organ yağ dokusunu [KDV] gösteren abdominal BT veya MRI taramaları ile belirlendiği üzere). Bu hastalarda tipik olarak abdominal obezite, artmış bel çevresi görülür ve ayrıca insülin direnci ve dislipidemi gibi metabolik sendromun diğer belirtileri de ortaya çıkabilir.
Çözüm
HIV hastalarında anormal yağ metabolizması için etkili bir terapötik ajan olan Tesamoreli, yağ metabolizmasını birden fazla mekanizma yoluyla düzenleyerek KDV'nin azaltılmasında, hepatik yağ metabolizmasının iyileştirilmesinde, tüm vücut yağ dağılımının düzenlenmesinde ve vücut kompozisyonunun optimize edilmesinde önemli bir rol oynar.
Kaynaklar
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, ve diğerleri. 935. Dorsoservikal Yağ Bulunan ve Olmayan HIV'li Kişilerde Tesamoreli'nin Etkisi: Faz III Çift Kör Plasebo Kontrol Denemesinin Post Hoc Analizi[J]. Açık Forum Bulaşıcı Hastalıklar, 2020,7(Ek_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Klinik İnceleme Raporu: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanada Sağlıkta İlaç ve Teknolojiler Ajansı, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Yalnızca araştırma amaçlı kullanıma sunulan ürün:
