投稿者: コセルペプチド 
27日前
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このウェブサイトで提供される製品は、in vitro 研究専用です。インビトロ研究（ラテン語: *in glass*、ガラス製品を意味する）は、人体の外で行われます。これらの製品は医薬品ではなく、米国食品医薬品局 (FDA) によって承認されていないため、病状、疾患、病気の予防、治療、または治癒に使用してはなりません。これらの製品をいかなる形でも人体または動物の体内に導入することは法律で厳しく禁止されています。
概要
HIV 感染と抗レトロウイルス療法 (ART) によって引き起こされる脂肪代謝異常は、HIV 患者の健康と生活の質に重大な課題をもたらします。これらの異常は、脂肪萎縮症や脂肪肥大症などさまざまな形で現れますが、特に内臓脂肪組織（VAT）の過剰な蓄積が顕著です。 VATの増加は患者の外見に影響を与えるだけでなく、心血管疾患、インスリン抵抗性、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）などのさまざまな重度の代謝性合併症とも密接に関連しており、患者の長期生存と健康状態に重大な脅威をもたらしている。
合成成長ホルモン放出ホルモン (GHRH) アナログであるテサモレリは、HIV 患者の脂肪代謝異常の治療に新たな希望をもたらします。これは、下垂体前葉の GHRH 受容体に特異的に結合し、内因性成長ホルモン (GH) の合成と放出を効果的に刺激します。 GHは人体の脂肪代謝の調節に重要な役割を果たし、脂肪分解の促進、脂肪酸の酸化の促進、脂質代謝に関連する遺伝子の発現の調節など、脂肪代謝にプラスの影響を与えます。このユニークな作用機序により、テサモレリは HIV 患者の脂肪代謝障害の改善に役立ちます。
図 1 分析スキーム。テサモレリンによって示差的に調節される肝臓遺伝子経路内の最上位遺伝子に対応する、合計 9 つの血漿タンパク質が検査されました。
HIV における脂肪代謝に対するテサモレリの作用機序
患者
成長ホルモン-インスリン様成長因子軸の制御
テサモレリは、下垂体前葉の細胞膜上の GHRH 受容体に結合し、JAK-STAT シグナル伝達経路などの受容体関連シグナル伝達経路を活性化します。この活性化プロセスは、下垂体前葉による成長ホルモン (GH) の合成と放出を促進します。血流に入った後、肝臓などの標的臓器に到達し、肝臓を刺激してインスリン様成長因子-1 (IGF-1) の合成と分泌を促します。 IGF-1 は GH の代謝効果の重要なメディエーターとして機能し、脂肪代謝において重要な役割を果たします。 IGF-1 は、PI3K-AKT シグナル伝達経路を活性化し、脂肪細胞のアポトーシスを阻害し、正常な脂肪細胞の機能を維持します。また、脂肪細胞による脂肪酸の取り込みと酸化を促進し、細胞内の脂肪の蓄積を減少させます。 HIV 患者では、病気そのものや抗レトロウイルス療法 (ART) の影響により、成長ホルモン、インスリン様成長因子軸の機能が損なわれることがよくあります。テサモレリはこの軸を活性化して、通常の脂肪代謝調節機能を回復します。
脂肪細胞の代謝に対する直接的な影響
脂肪分解の促進: テサモレリは、脂肪細胞におけるホルモン感受性リパーゼ (HSL) の発現と活性をアップレギュレートします。 HSL は脂肪分解における重要な酵素であり、トリグリセリドのグリセロールと脂肪酸への加水分解を触媒し、それによって脂肪の異化代謝を促進します。インビトロでは、培養脂肪細胞にテサモレリを添加すると、HSL活性が大幅に強化され、脂肪酸放出が顕著に増加します。テサモレリはまた、サイクリック AMP (cAMP) - プロテインキナーゼ A (PKA) シグナル伝達経路を調節することで HSL を間接的に活性化し、脂肪分解をさらに促進します。 HIV 患者では、この脂肪分解促進効果により過剰な脂肪の蓄積、特に内臓脂肪の減少が軽減され、それによって患者の異常な脂肪分布が改善されます。
脂肪酸酸化の制御: テサモレリは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ 1 (CPT1) など、脂肪細胞内の脂肪酸酸化に関与する主要な酵素の活性を高めます。 CPT1 は、β 酸化のためにミトコンドリアに脂肪酸が入る律速酵素であり、その活性が強化されるとミトコンドリア内の脂肪酸の酸化分解が促進され、細胞にエネルギーが供給されます。 Tesamoreli は、アセチル CoA カルボキシラーゼ 2 (ACC2) や脂肪酸トランスポーター 1 (FATP1) など、脂肪酸の β 酸化に関与する他の酵素やトランスポーターの発現をアップレギュレートし、脂肪酸酸化代謝プロセスをさらに最適化します。テサモレリは、脂肪酸の酸化を促進することにより、細胞内の脂肪貯蔵を減少させ、HIV 患者の脂質代謝障害を改善します。
脂質代謝関連遺伝子発現の制御
脂肪生成関連遺伝子への影響: テサモレリは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 γ (PPARγ) や CCAAT/エンハンサー結合タンパク質 α (C/EBPα) などの脂肪生成関連遺伝子の発現を阻害します。 PPARγは脂肪細胞の分化と脂肪生成における重要な転写因子であり、線維芽細胞の成熟脂肪細胞への分化を促進し、脂肪酸結合タンパク質4（FABP4）や脂肪酸シンターゼ（FAS）などの一連の脂肪生成関連遺伝子の発現を誘導します。 C/EBPα は、脂肪細胞の分化と脂肪生成にも重要な役割を果たします。テサモレリは、PPARγ および C/EBPα の発現を阻害することにより、脂肪細胞の分化と脂肪生成を減少させ、それによって体内の脂肪蓄積を減少させます。 HIV 患者では、脂肪生成関連遺伝子に対するこの調節効果が、異常な脂肪代謝によって引き起こされる過剰な脂肪生成を修正するのに役立ちます。
図 2 テサモレリ治療参加者における血漿 VEGFA および CSF1 の変化と NAS スコアの変化の関係。
脂質輸送および代謝遺伝子の制御: テサモレリは、アポリポタンパク質 (Apo) ファミリーのメンバーなど、脂質輸送および代謝に関連する遺伝子の発現を制御できます。 ApoB は、超低密度リポタンパク質 (VLDL) および低密度リポタンパク質 (LDL) の主要なアポリポタンパク質であり、その発現レベルは血漿中の VLDL および LDL のレベルと密接に相関しています。テサモレリは、ApoB 発現を減少させ、VLDL および LDL の合成と分泌を減少させ、それによってアテローム生成リポタンパク質の血漿レベルを低下させることができます。さらに、テサモレリは、高密度リポタンパク質 (HDL) の主要なアポリポタンパク質である ApoA-I の発現を上方制御することができます。 ApoA-I 発現の増加は、HDL レベルの上昇、コレステロール逆輸送の促進、心血管疾患のリスクの軽減に役立ちます。脂質代謝障害が脂質代謝異常を伴うことが多い HIV 患者では、脂質輸送および代謝遺伝子に対するテサモレリの調節効果は、患者の脂質プロファイルの改善に役立ちます。
HIV 患者の脂質代謝に対するテサモレリの特異的な効果
内臓脂肪組織（VAT）の削減
テサモレリは、HIV 患者の VAT を大幅に削減します。 HIV患者を対象とした第III相臨床試験では、参加者は26週間毎日2mgのテサモレリを投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り当てられた。テサモレリ治療グループでは、患者は VAT の大幅な減少を示し、この減少は異なるベースライン特性 (例: 首の後ろの脂肪の有無) を持つ患者全体で観察されました。テサモレリ反応者（VAT が少なくとも 8% 減少し、治療を遵守した患者として定義される）では、首や背中の脂肪の存在に関係なく VAT が大幅に減少し、2 つのグループ間に統計的に有意な差はありませんでした（P = 0.657）。これは、テサモレリが、背中首の脂肪の存在とは無関係に、HIV 患者の VAT 削減に広範な効果があることを示唆しています。 VAT の削減は、患者の外見を改善するだけでなく、より重要なことに、心血管疾患やインスリン抵抗性などの VAT 関連の代謝合併症のリスクを軽減します。
肝脂肪代謝の改善
肝臓脂肪含有量の減少: HIV 患者では、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) の発生率が高く、異常な脂肪代謝と密接に関連しています。テサモレリは、HIV 関連 NAFLD に対してプラスの治療効果があります。ランダム化二重盲検多施設研究において、肝脂肪率（HFF）≧5%のHIV感染患者がテサモレリン群またはプラセボ群に無作為に割り当てられ、12か月間治療されました。その結果、テサモレリ群の患者ではHFFがより有意に減少し、絶対効果量は-4.1%（95% CI -7.6～-0.7、P = 0.018）、ベースラインからの相対的な減少は37%（95% CI -67～-7、P = 0.016）であることが示されました。 12か月の治療後、テサモレリ群の患者の35％はHFFレベルが5％未満であったのに対し、プラセボ群ではわずか4％でした（P = 0.0069）。これは、テサモレリが HIV 患者の肝臓脂肪含有量を効果的に減少させ、肝臓脂肪代謝を改善することを示しています。
肝臓の組織学に対する潜在的な影響: HIV-NAFLD 患者の肝臓遺伝子発現プロファイルの分析により、テサモレリが肝臓の炎症、組織修復、および細胞分裂に関連する遺伝子セットを下方制御することが明らかになりました。さらなるプロテオミクス研究では、テサモレリが肝線維症や炎症と密接に関連する血管内皮増殖因子A（VEGFA）、トランスフォーミング増殖因子β1（TGFB1）、マクロファージコロニー刺激因子1（CSF1）の血漿タンパク質レベルを大幅に低下させることが示されました。テサモレリで治療された患者では、血漿 VEGFA および CSF1 の減少は NAFLD 活性スコアの減少と関連し、一方、TGFB1 および CSF1 の減少は遺伝子レベルの線維症スコアの減少と関連していました。これは、テサモレリが肝臓内の炎症および線維化関連経路を調節することにより、肝臓の組織学に有益な効果を発揮する可能性があることを示唆しています。
図 3 テサモレリ治療参加者における血漿 TGFB1 および CSF1 の変化と遺伝子レベルの線維症スコアの変化の関係。
全身の脂肪分布と体組成の調節
体幹脂肪の減少: VAT の削減に加えて、テサモレリは HIV 患者の体幹脂肪に対して重要な調節効果もあります。臨床研究では、テサモレリで治療を受けた患者は体幹脂肪含量が徐々に減少することを示し、これにより体型が改善され、異常な脂肪分布によって引き起こされる腹部突出などの問題が軽減されます。体幹脂肪の減少は付加価値税の削減と相互に関係しており、全体として体組成が改善されます。
ウエスト周囲径の改善: ウエスト周囲径は、腹部の脂肪蓄積の重要な指標です。テサモレリ治療は、HIV 患者の腹囲を大幅に改善します。関連する臨床試験では、テサモレリの反応者で後頸部脂肪のある人もない人も、26 週間の治療後に腹囲の大幅な減少を示しました。腹囲の改善は、腹部脂肪の減少を反映するだけでなく、心血管疾患などの代謝リスクの減少とも密接に関連しています。
他の体組成パラメーターに対する影響: テサモレリは、HIV 患者の他の体組成パラメーターにも調節効果をもたらします。たとえば、一部の研究では、体格指数 (BMI) には大きな変化は見られませんでしたが、体脂肪組成は改善されました。 Tesamoreli は、総体重に影響を与えることなく体脂肪分布を最適化し、過剰な脂肪の蓄積を軽減し、筋肉などの除脂肪体重成分を増加させ、患者の体の質を向上させることができます。
HIV 患者の脂肪代謝におけるテサモレリの応用
対象者
異常な脂肪代謝を有するHIV患者：テサモレリは主に、異常な脂肪代謝を有するHIV患者、特に過剰な内臓脂肪を有するHIV患者（例えば、正常範囲を超える内臓脂肪組織[VAT]を示す腹部CTまたはMRIスキャンによって判定される）に適応される。これらの患者は通常、腹部肥満、腹囲の増加を示し、インスリン抵抗性や脂質異常症などのメタボリックシンドロームの他の症状を呈することもあります。
結論
HIV 患者の異常な脂肪代謝に対する効果的な治療薬として、テサモレリは複数のメカニズムを通じて脂肪代謝を調節し、VAT の削減、肝臓の脂肪代謝の改善、全身の脂肪分布の調節、体組成の最適化に重要な役割を果たします。
情報源
[1] Rahman F、de Chantal M、Mesquita P、他。 935. 背頸部脂肪の有無にかかわらず、HIV 感染者におけるテサモレリの効果: 第 III 相二重盲検プラセボ対照試験の事後分析 [J]。オープンフォーラム感染症、2020、7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121。
[2] 臨床審査報告書: Tesamoreli (Egrifta)[M]。オタワ (オンタリオ州): カナダ保健医療技術庁、2016 年。
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1。
研究用途のみに利用可能な製品:
