Deur Cocer Peptides 
27 dae gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
Oorsig
MIV-infeksie en antiretrovirale terapie (ART)-geïnduseerde vetmetabolisme-abnormaliteite stel ernstige uitdagings vir die gesondheid en lewenskwaliteit van MIV-pasiënte. Hierdie abnormaliteite manifesteer in verskeie vorme, soos lipoatrofie en lipohipertrofie, met oormatige ophoping van viscerale vetweefsel (BTW) wat veral prominent is. Die verhoging in BTW raak nie net pasiënte se fisiese voorkoms nie, maar hou ook nou verband met 'n reeks ernstige metaboliese komplikasies, insluitend kardiovaskulêre siekte, insulienweerstandigheid en nie-alkoholiese vetterige lewersiekte (NAFLD), wat 'n ernstige bedreiging vir pasiënte se langtermyn-oorlewing en gesondheidstatus inhou.
Tesamoreli, 'n sintetiese groeihormoon-vrystellende hormoon (GHRH) analoog, bied nuwe hoop vir die behandeling van vetmetabolisme-abnormaliteite by MIV-pasiënte. Dit bind spesifiek aan GHRH-reseptore in die anterior pituïtêre klier, wat die sintese en vrystelling van endogene groeihormoon (GH) effektief stimuleer. GH speel 'n deurslaggewende rol in die regulering van vetmetabolisme in die menslike liggaam, die bevordering van lipolise, die verbetering van vetsuuroksidasie, en die regulering van die uitdrukking van gene wat verband hou met lipiedmetabolisme, en oefen daardeur 'n positiewe invloed op vetmetabolisme uit. Hierdie unieke werkingsmeganisme stel Tesamoreli in staat om vetmetabolismeafwykings by MIV-pasiënte te help verbeter.
Figuur 1 Analise Skema. 'n Totaal van 9 plasmaproteïene is ondersoek, wat ooreenstem met top-voorrand-gene binne hepatiese geen-paaie wat differensieel deur tesamorelin gemoduleer is.
Werkingsmeganisme van Tesamoreli op vetmetabolisme in MIV
Pasiënte
Regulering van die groeihormoon-insulienagtige groeifaktor-as
Tesamoreli bind aan die GHRH-reseptor op die selmembraan van die anterior pituïtêre klier, wat reseptor-geassosieerde seinweë soos die JAK-STAT seinweg aktiveer. Hierdie aktiveringsproses bevorder die sintese en vrystelling van groeihormoon (GH) deur die anterior pituïtêre klier. Nadat dit die bloedstroom binnegegaan het, bereik teikenorgane soos die lewer, wat die lewer stimuleer om insulienagtige groeifaktor-1 (IGF-1) te sintetiseer en af te skei. IGF-1 dien as 'n sleutelbemiddelaar van GH se metaboliese effekte en speel 'n deurslaggewende rol in vetmetabolisme. IGF-1 kan die PI3K-AKT seinweg aktiveer, adiposiet-apoptose inhibeer en normale adiposietfunksie handhaaf. Dit bevorder ook die opname en oksidasie van vetsure deur adiposiete, wat vetophoping binne selle verminder. By MIV-pasiënte word die funksie van die groeihormoon-insulienagtige groeifaktor-as dikwels benadeel as gevolg van die siekte self en die uitwerking van antiretrovirale terapie (ART). Tesamoreli kan hierdie as aktiveer om sy normale vetmetabolisme-regulerende funksie te herstel.
Direkte effekte op adiposietmetabolisme
Bevordering van lipolise: Tesamoreli kan die uitdrukking en aktiwiteit van hormoon-sensitiewe lipase (HSL) in adiposiete opreguleer. HSL is 'n sleutelensiem in lipolise, wat die hidrolise van trigliseriede in gliserol en vetsure kataliseer, en sodoende die kataboliese metabolisme van vet bevorder. In vitro, die toevoeging van Tesamoreli by gekweekte adiposiete verhoog die HSL-aktiwiteit aansienlik en verhoog die vrystelling van vetsuur merkbaar. Tesamoreli kan ook indirek HSL aktiveer deur die sikliese AMP (cAMP)-proteïenkinase A (PKA) seinweg te reguleer, wat lipolise verder bevorder. By MIV-pasiënte help hierdie lipolise-bevorderende effek om oormatige vetophoping, veral viscerale vetvermindering, te verminder, en sodoende abnormale vetverspreiding in pasiënte te verbeter.
Regulering van vetsuuroksidasie: Tesamoreli verhoog die aktiwiteit van sleutelensieme wat betrokke is by vetsuuroksidasie binne adiposiete, soos karnitien palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 is die tempo-beperkende ensiem vir vetsuur toetrede tot mitochondria vir β-oksidasie, en sy verbeterde aktiwiteit bevorder die oksidatiewe afbreek van vetsure binne mitochondria, wat energie vir selle verskaf. Tesamoreli kan ook die uitdrukking van ander ensieme en vervoerders wat by vetsuur β-oksidasie betrokke is, soos asetiel-CoA karboksilase 2 (ACC2) en vetsuur vervoerder 1 (FATP1) opreguleer, wat die vetsuur oksidasie metaboliese proses verder optimaliseer. Deur vetsuuroksidasie te bevorder, kan Tesamoreli vetberging binne selle verminder en lipiedmetabolismeafwykings by MIV-pasiënte verbeter.
Regulering van lipiedmetabolisme-verwante geenuitdrukking
Beïnvloeding van adipogenese-verwante gene: Tesamoreli kan die uitdrukking van adipogenese-verwante gene, soos peroksisoomproliferator-geaktiveerde reseptor γ (PPARγ) en CCAAT/enhancer-bindende proteïen α (C/EBPα) inhibeer. PPARγ is 'n sleuteltranskripsiefaktor in adiposietdifferensiasie en adipogenese, wat die differensiasie van fibroblaste in volwasse adiposiete bevorder, en veroorsaak die uitdrukking van 'n reeks adipogenese-verwante gene, soos vetsuurbindende proteïen 4 (FABP4) en vetsuursintese (FAS). C/EBPα speel ook 'n deurslaggewende rol in adiposietdifferensiasie en adipogenese. Deur die uitdrukking van PPARγ en C/EBPα te inhibeer, verminder Tesamoreli adiposietdifferensiasie en adipogenese, waardeur vetophoping in die liggaam verminder word. By MIV-pasiënte help hierdie regulerende effek op adipogenese-verwante gene die oormatige vetproduksie wat deur abnormale vetmetabolisme veroorsaak word, reg te stel.
Figuur 2 Verwantskap van veranderinge in Plasma VEGFA en CSF1 met verandering in NAS-telling in Tesamoreli-behandelde deelnemers.
Regulering van lipiedvervoer en metabolisme gene: Tesamoreli kan die uitdrukking reguleer van gene wat verband hou met lipiedvervoer en metabolisme, soos lede van die apolipoproteïen (Apo) familie. ApoB is die primêre apolipoproteïen van baie-lae-digtheid lipoproteïen (VLDL) en lae-digtheid lipoproteïen (LDL), en die uitdrukkingsvlakke daarvan is nou gekorreleer met die vlakke van VLDL en LDL in plasma. Tesamoreli kan ApoB-uitdrukking verminder, die sintese en afskeiding van VLDL en LDL verminder en sodoende plasmavlakke van aterogeniese lipoproteïene verlaag. Daarbenewens kan Tesamoreli die uitdrukking van ApoA-I, die primêre apolipoproteïen van hoë-digtheid lipoproteïen (HDL) opreguleer. Verhoogde ApoA-I uitdrukking help om HDL-vlakke te verhoog, cholesterol omgekeerde vervoer te bevorder en die risiko van kardiovaskulêre siekte te verminder. By MIV-pasiënte, waar lipiedmetabolismeafwykings dikwels lipiedmetabolismeabnormaliteite vergesel, kan Tesamoreli se regulatoriese effekte op lipiedvervoer en metabolismegene help om pasiënte se lipiedprofiele te verbeter.
Spesifieke effekte van Tesamoreli op lipiedmetabolisme by MIV-pasiënte
Vermindering van viscerale vetweefsel (BTW)
Tesamoreli verlaag BTW aansienlik by MIV-pasiënte. In 'n Fase III kliniese proef waarby MIV-pasiënte betrokke was, is deelnemers ewekansig toegewys om óf 2 mg Tesamoreli daagliks óf 'n placebo vir 26 weke te ontvang. In die Tesamoreli-behandelingsgroep het pasiënte 'n beduidende verlaging in BTW getoon, en hierdie verlaging is waargeneem oor pasiënte met verskillende basislynkenmerke (bv. teenwoordigheid of afwesigheid van rugnekvet). Vir Tesamoreli-reageerders (gedefinieer as pasiënte met ten minste 'n 8%-vermindering in BTW en wat aan behandeling voldoen het), het BTW aansienlik afgeneem ongeag die teenwoordigheid van nek- en rugvet, en daar was geen statisties beduidende verskil tussen die twee groepe nie (P = 0.657). Dit dui daarop dat Tesamoreli breë doeltreffendheid het om BTW in MIV-pasiënte te verminder, onafhanklik van die teenwoordigheid van rugnekvet. Die vermindering in BTW verbeter nie net pasiënte se fisiese voorkoms nie, maar nog belangriker verminder die risiko van BTW-verwante metaboliese komplikasies, soos kardiovaskulêre siektes en insulienweerstandigheid.
Verbetering van lewervetmetabolisme
Vermindering van lewervetinhoud: By MIV-pasiënte is die voorkoms van nie-alkoholiese vetterige lewersiekte (NAFLD) hoog en nou geassosieer met abnormale vetmetabolisme. Tesamoreli het 'n positiewe terapeutiese effek op MIV-verwante NAFLD. In 'n gerandomiseerde, dubbelblinde, multisentrumstudie is MIV-geïnfekteerde pasiënte met 'n hepatiese vetfraksie (HFF) ≥5% ewekansig aan die tesamorelin-groep of die placebo-groep toegewys en vir 12 maande behandel. Die resultate het getoon dat pasiënte in die Tesamoreli-groep 'n meer betekenisvolle verlaging in HFF gehad het, met 'n absolute effekgrootte van -4.1% (95% CI -7.6 tot -0.7, P = 0.018) en 'n relatiewe verlaging van 37% vanaf basislyn (95% CI -67 tot -7, P = 0.016). Na 12 maande se behandeling het 35% van pasiënte in die Tesamoreli-groep HFF-vlakke onder 5% gehad, vergeleke met slegs 4% in die placebo-groep (P = 0,0069). Dit dui daarop dat Tesamoreli lewervetinhoud effektief verminder en lewervetmetabolisme in MIV-pasiënte verbeter.
Potensiële effekte op lewerhistologie: Ontleding van lewergeen-uitdrukkingprofiele in MIV-NAFLD-pasiënte het aan die lig gebring dat Tesamoreli genestelle wat verband hou met inflammasie, weefselherstel en seldeling in die lewer afgereguleer het. Verdere proteomika-studies het getoon dat Tesamoreli gelei het tot 'n beduidende verlaging in plasmaproteïenvlakke van vaskulêre endoteelgroeifaktor A (VEGFA), transformerende groeifaktor β1 (TGFB1), en makrofaagkoloniestimulerende faktor 1 (CSF1), wat nou geassosieer word met lewerfibrose en inflammasie. In pasiënte wat met Tesamoreli behandel is, was die vermindering in plasma VEGFA en CSF1 geassosieer met 'n afname in NAFLD aktiwiteit tellings, terwyl die vermindering in TGFB1 en CSF1 geassosieer is met 'n afname in geenvlak fibrose tellings. Dit dui daarop dat Tesamoreli voordelige effekte op lewerhistologie kan uitoefen deur inflammasie en fibrose-verwante weë in die lewer te reguleer.
Figuur 3 Verwantskap van veranderinge in plasma TGFB1 en CSF1 met verandering in geen-vlak fibrose telling in tesamoreli-behandelde deelnemers.
Regulering van die verspreiding van hele liggaamsvet en liggaamsamestelling
Vermindering van rompvet: Benewens die vermindering van BTW, het Tesamoreli ook 'n beduidende regulatoriese effek op rompvet in MIV-pasiënte. In kliniese studies het pasiënte wat met Tesamoreli behandel is, 'n geleidelike vermindering in rompvetinhoud getoon, wat help om liggaamsvorm te verbeter en probleme soos abdominale uitsteeksel wat veroorsaak word deur abnormale vetverspreiding te verminder. Die vermindering in rompvet hou verband met die vermindering in BTW, wat gesamentlik liggaamsamestelling verbeter.
Verbetering van die middellyf-omtrek: Middellyf-omtrek is 'n belangrike aanduiding van abdominale vetophoping. Tesamoreli-behandeling verbeter die middellyf-omtrek aansienlik by MIV-pasiënte. In relevante kliniese proewe het beide Tesamoreli-reageerders met en sonder rugnekvet 'n beduidende vermindering in middellyf-omtrek getoon na 26 weke se behandeling. Die verbetering in middellyf omtrek weerspieël nie net verminderde abdominale vet nie, maar is ook nou geassosieer met verminderde metaboliese risiko's soos kardiovaskulêre siekte.
Effekte op ander liggaamsamestelling parameters: Tesamoreli het ook 'n regulerende effek op ander liggaamsamestelling parameters in MIV pasiënte. Byvoorbeeld, in sommige studies, terwyl liggaamsmassa-indeks (BMI) geen beduidende veranderinge getoon het nie, het liggaamsvetsamestelling verbeter. Tesamoreli kan liggaamsvetverspreiding optimeer sonder om algehele gewig te beïnvloed, oormatige vetophoping verminder, maer liggaamsmassa-komponente soos spiere verhoog en pasiënte se liggaamskwaliteit verbeter.
Toepassing van Tesamoreli in vetmetabolisme by MIV-pasiënte
Teikenbevolking
MIV-pasiënte met abnormale vetmetabolisme: Tesamoreli word hoofsaaklik aangedui vir MIV-pasiënte met abnormale vetmetabolisme, veral dié met oormatige viscerale vet (bv. soos bepaal deur abdominale CT- of MRI-skanderings wat viscerale vetweefsel [BTW] wat normale omvang oorskry) toon. Hierdie pasiënte toon tipies abdominale vetsug, verhoogde middellyf omtrek, en kan ook met ander manifestasies van metaboliese sindroom, soos insulienweerstandigheid en dislipidemie, voorkom.
Gevolgtrekking
As 'n effektiewe terapeutiese middel vir abnormale vetmetabolisme by MIV-pasiënte, reguleer Tesamoreli vetmetabolisme deur verskeie meganismes, wat 'n beduidende rol speel in die vermindering van BTW, die verbetering van lewervetmetabolisme, die regulering van die hele liggaamsvetverspreiding en die optimalisering van liggaamsamestelling.
Bronne
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effek van Tesamoreli in Mense met MIV met en sonder Dorsocervikale Vet: Post Hoc Analise van Fase III Dubbelblinde Placebo Beheerproef [J]. Oop Forum Aansteeklike Siektes, 2020,7(Bylaag_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Kliniese Oorsigverslag: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanadese Agentskap vir Dwelms en Tegnologieë in Gesondheid, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produk slegs beskikbaar vir navorsingsgebruik:
