Deur Cocer Peptides 
1 maand gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
Mitochondria-gerigte peptied SS-31, ook bekend as elamipretide, is 'n klein-molekule peptied met spesifieke mitochondria-teiken funksionaliteit. In onlangse jare, soos navorsing oor die meganismes van veroudering verdiep het, het die kritieke rol van mitochondriale disfunksie in die verouderingsproses toenemend duidelik geword. SS-31, met sy unieke mitochondriale teiken eienskappe en vermoë om mitochondriale funksie te reguleer, hou belofte in vir anti-veroudering toepassings.
Figuur 1 Respirasie en membraan potensiële reaksie op ADP stimulasie in geïsoleerde spier mitochondria vereis aanvullende sitochroom c en heksokinase klem. ADP/ATP vervoerweg en binding van ELAM aan ATP Sintase en ANT.
I. Oorsig van die verhouding tussen mitochondria en veroudering
Mitochondria, as die sel se kragstasie, is verantwoordelik vir die sintetisering van die meerderheid ATP binne die sel en is ook betrokke by verskeie metaboliese regulering en seintransduksieprosesse. Soos ouderdom toeneem, neem mitochondriale funksie geleidelik af, wat een van die sleutelmerkers van veroudering is. Mitochondriale disfunksie manifesteer op verskeie maniere, insluitend die ophoping van mutasies in mitochondriale DNA (mtDNA), verminderde aktiwiteit van mitochondriale respiratoriese kettingkomplekse, wat lei tot onvoldoende energieproduksie; verhoogde produksie van reaktiewe suurstofspesies (ROS) deur mitochondria, wat oksidatiewe stresskade veroorsaak, wat intrasellulêre biomolekules soos proteïene, lipiede en nukleïensure verder ontwrig, wat sellulêre veroudering en dood versnel. Abnormale mitochondriale funksie ontwrig ook intrasellulêre kalsiumhomeostase, wat inmeng met normale sellulêre fisiologiese funksies. Hierdie veranderinge is in wisselwerking met mekaar en vorm 'n bose kringloop wat gesamentlik die verouderingsproses aandryf.
II. Werkingsmeganisme van SS-31
Verbetering van mitochondriale energiemetabolisme
Verbetering van ADP-sensitiwiteit: Tydens veroudering neem mitochondriale sensitiwiteit vir ADP af, wat ATP-sintese-doeltreffendheid benadeel. Studies dui daarop dat SS-31 direk aan die mitochondriale ADP vervoerder ANT kan bind, wat ANT se opname van ADP verhoog, en sodoende mitochondriale sensitiwiteit vir ADP verhoog. In verouderde spiermitochondria het SS-31-behandeling ADP-opname via ANT verhoog, waardeur mitochondriale respirasie onder ADP-stimulasie verbeter, ATP-produksie verhoog en energiemetabolisme in verouderde spiermitochondria verbeter.
Regulering van mitochondriale respiratoriese kettingkomplekse: Mitochondriale respiratoriese kettingkomplekse is sleutelkomponente van mitochondriale energieproduksie. Tydens veroudering neem die aktiwiteit van respiratoriese kettingkomplekse dikwels af. SS-31 kan die aktiwiteit van respiratoriese kettingkomplekse handhaaf of verbeter deur hul strukturele integriteit te stabiliseer of die uitdrukking van verwante proteïene te reguleer. Vorige studies het waargeneem dat in verouderingsverwante mitochondriale disfunksiemodelle, die aktiwiteit van respiratoriese kettingkomplekse herstel word na SS-31 behandeling, wat die positiewe regulatoriese effek daarvan op die mitochondriale respiratoriese ketting voorstel.
Figuur 2 SS-31 behandeling keer kardiale veroudering fenotipes om
Verminder oksidatiewe stres skade
Vermindering van ROS-produksie: Mitochondria is een van die primêre bronne van ROS binne selle, en ROS-produksie neem toe in mitochondria tydens veroudering. SS-31 kan ROS-produksie deur verskeie paaie verminder. Dit verbeter mitochondriale energiemetabolisme, maak die mitochondriale elektronvervoerketting meer doeltreffend en verminder elektronlekkasie, waardeur ROS-produksie verlaag word. SS-31 kan direk op die mitochondriale membraan inwerk, die fisiese eienskappe daarvan verander, oksidatiewe skadeplekke op die membraan verminder en ROS-produksie inhibeer. In hartselle van bejaarde muise het behandeling met SS-31 die mitochondriale ROS-vlakke aansienlik verminder, wat die doeltreffendheid daarvan in die vermindering van ROS-produksie aandui.
Regulering van die antioksidant-ensiemstelsel: Selle bevat 'n antioksidant-ensiemstelsel, insluitend superoksieddismutase (SOD), katalase (CAT) en glutathionperoksidase (GSH-Px), wat verantwoordelik is vir die opvang van ROS. Navorsing dui daarop dat SS-31 sellulêre antioksidant verdedigingsvermoëns kan verbeter deur die uitdrukking of aktiwiteit van hierdie antioksidant ensieme op te reguleer. In sekere sellulêre modelle het behandeling met SS-31 gelei tot 'n beduidende toename in die aktiwiteit van SOD en GSH-Px, wat gehelp het met die tydige opruiming van oortollige ROS binne selle en oksidatiewe stres-geïnduseerde skade verlig.
Handhawing van mitochondriale membraanstabiliteit
Binding aan mitochondriale membraan fosfolipiede: SS-31 het 'n unieke struktuur wat dit toelaat om verkieslik te bind aan streke van die mitochondriale membraan ryk aan fosfatidielserien. Fosfatidielserien is 'n fosfolipied spesifiek vir die mitochondriale membraan en is noodsaaklik vir die handhawing van die strukturele en funksionele integriteit van die mitochondriale membraan. Tydens veroudering is fosfatidielserien vatbaar vir oksidatiewe skade, wat lei tot abnormaliteite in mitochondriale membraanstruktuur en -funksie. Na binding aan fosfatidielserien, kan SS-31 fosfatidielserien beskerm teen oksidasie terwyl die mitochondriale membraanstruktuur stabiliseer, wat 'n afname in mitochondriale membraanpotensiaal en die opening van die mitochondriale deurlaatbaarheidsoorgangporie (mPTP) voorkom. In vitro eksperimente het getoon dat SS-31 effektief oksidatiewe stres-geïnduseerde afnames in mitochondriale membraanpotensiaal en mPTP-opening inhibeer, en sodoende mitochondriale membraanstabiliteit handhaaf.
Regulering van membraangeassosieerde proteïene: Die mitochondriale membraan bevat verskeie proteïene wat betrokke is by mitochondriale materiaalvervoer, energiemetabolisme en seintransduksieprosesse. SS-31 kan indirek mitochondriale membraanstabiliteit beïnvloed deur die aktiwiteit of uitdrukking van hierdie membraan-geassosieerde proteïene te reguleer. Dit kan die funksie van spanningsafhanklike anioonkanale (VDAC) reguleer, wat belangrike kanaalproteïene op die buitenste mitochondriale membraan is en 'n sleutelrol speel in die handhawing van materiaaluitruiling en seinoordrag tussen mitochondria en die sitoplasma. SS-31 se regulering van VDAC help om normale mitochondriale membraanfunksie en stabiliteit te handhaaf.
III. Spesifieke effekte van SS-31 in anti-veroudering
Effekte op die kardiovaskulêre stelsel
Verbetering van kardiale funksie: Die hart is 'n hoë-energie-vraag orgaan, en mitochondriale funksie is van kritieke belang vir kardiale funksie. By bejaarde muise vertoon die hart dikwels ouderdomverwante kwessies soos diastoliese disfunksie. Wetenskaplikes het gevind dat na 8 weke van SS-31-behandeling, die diastoliese funksie van bejaarde muise se harte aansienlik verbeter is. Hierdie verbetering het gepaard gegaan met die normalisering van mitochondriale protonlekkasie in miokardiale selle, verminderde mitochondriale ROS-vlakke, verlaagde kardiale proteïenoksidasievlakke en 'n verskuiwing in die tiolredokstoestand van proteïene na 'n meer verlaagde toestand. SS-31 het ook die fosforileringsvlak van cMyBP-C Ser282 in miokardiale selle verhoog, wat nou geassosieer word met verbeterde kardiale diastoliese funksie.
Figuur 3 Leergestremdheid in verouderende muise wat deur slaaptekort veroorsaak is, is met SS31 voorkom.
Vaskulêre beskerming: Tydens veroudering word endoteelselfunksie benadeel, vaskulêre elastisiteit neem af en kardiovaskulêre siektes is meer geneig om te voorkom. In 'n hipertensie-geïnduseerde mikrobloedingmodel in die brein van bejaarde muise, vertoon behandeling met SS-31 beduidende vaskulêre beskermende effekte. Dit verminder mitochondriale vrye radikale produksie wat deur hipertensie veroorsaak word, verlig oksidatiewe stresskade aan die vaskulêre wand, waardeur die aanvang van mikrobloeding aansienlik vertraag en die voorkoms daarvan verminder word. Daarom speel SS-31 'n belangrike rol in die handhawing van die normale struktuur en funksie van bloedvate en die voorkoming van ouderdomverwante vaskulêre siektes.
Effekte op die senuweestelsel
Verligting van kognitiewe disfunksie: Soos ouderdom toeneem, neem senuweestelselfunksie geleidelik af, en kognitiewe disfunksie soos geheue inkorting en verminderde leervermoë word toenemend prominent. Mitochondriale disfunksie speel 'n deurslaggewende rol in die aanvang en vordering van neurodegeneratiewe siektes en kognitiewe disfunksie. In 'n model van kognitiewe disfunksie wat deur isofluraan in bejaarde muise geïnduseer word, kan SS-31 mitochondriale disfunksie omkeer en isofluraan-geïnduseerde kognitiewe tekorte red. SS-31 bevorder die regulering van BDNF-sein, keer die afregulering van sinaptiese plastisiteitverwante proteïene soos sinaptofisien, PSD-95 en p-CREB om, en verhoog NR2A, NR2B, CaMKIIα en CaMKIIβ, waardeur sinaptiese plastisiteit verbeter en kognitiewe funksie beskerm word.
Verligting van die negatiewe gevolge van slaaptekort: Slaapgebrek is 'n algemene stressor, en die negatiewe uitwerking daarvan op die senuweestelsel word meer uitgesproke met ouderdom, wat lei tot kognitiewe disfunksie en verhoogde risiko van neurodegeneratiewe siektes. In 20 maande oue muise is SS-31 (3 mg/kg) daagliks deur middel van subkutane inspuiting toegedien vir 4 opeenvolgende dae, met 4 uur se slaapgebrek op die laaste twee dae. Resultate het getoon dat slaapgebreke muise wat met SS-31 behandel is, geen beduidende inkorting in leervermoë getoon het nie, met herstelde breinmitochondriale ATP-vlakke en sinaptiese plastisiteit-regulerende proteïene, sowel as verminderde vlakke van reaktiewe suurstofspesies (ROS) en inflammatoriese sitokiene in die hippokampus. Dit dui daarop dat SS-31 moontlike terapeutiese voordele kan hê om die nadelige neurologiese effekte van korttermyn-slaapgebrek by bejaarde muise te versag.
Effekte op die nierstelsel: In die niere van bejaarde muise word glomerulosklerose geassosieer met mitochondriale skade in glomerulêre epiteelselle. Na 8 weke van SS-31-behandeling in 26-maande-oue muise, het SS-31 ouderdomverwante mitochondriale morfologie verbeter en glomerulosklerose verlig. Dit het spesifiek die uitdrukking van verouderingsmerkers (p16, veroudering-geassosieerde β-Gal) verminder, die digtheid van apikale epiteelselle verhoog, en die uitdrukking van merkers van pariëtale epiteelselaktivering (kollageen IV, pERK1/2 en α-gladdespieraktien) verminder. Alhoewel SS-31 nie podosietdigtheid beïnvloed het nie, het dit merkers van podosietskade (desmin) verminder, sitoskeletale integriteit (sinaptofisien) verbeter en is gepaard gegaan met hoër glomerulêre endoteelseldigtheid (CD31). Dit dui daarop dat korttermyn SS-31 behandeling ook 'n beskermende effek op glomerulêre mitochondria het en glomerulêre struktuur verbeter.
Effekte op sellulêre vlak
Vertraag sellulêre veroudering: In sel-eksperimente is H₂O₂ gebruik om 'n stresgeïnduseerde verouderingsmodel in HEK293T-selle te induseer, gevolg deur intervensie met SS-31. Die resultate het getoon dat die SA-β-gal positiewe tempo aansienlik verminder is in die SS-31 groep, wat 'n afname in sellulêre verouderingsvlakke aandui. Daarbenewens het die intrasellulêre ROS-fluoressensie-intensiteit afgeneem, mitochondriale membraanpotensiaal het toegeneem en ATP-vlakke het in die SS-31-groep gestyg. Proteïen-immunoblotting-analise het aan die lig gebring dat die uitdrukkingsvlakke van P53-, P21- en Asetiel-p53-proteïene hoër was in die modelgroep in vergelyking met die kontrolegroep, terwyl die SS-31-groep 'n afname getoon het in vergelyking met die modelgroep. Omgekeerd was die uitdrukkingsvlak van Sirt1-proteïen laer in die modelgroep in vergelyking met die kontrolegroep, terwyl die SS-31-groep 'n toename getoon het in vergelyking met die modelgroep. Daar kan dus tot die gevolgtrekking gekom word dat SS-31 HEK293T selveroudering kan vertraag deur mitochondriale funksie te verbeter en die uitdrukking van verouderingsverwante proteïene binne selle te reguleer.
Beskerming teen oksidatiewe stres-geïnduseerde sellulêre skade: In die H₂O₂-geïnduseerde oksidatiewe stres-skade-model van ARPE-19-selle, het behandeling met SS-31 die seloorlewingsyfer aansienlik verhoog, intrasellulêre ROS-vlakke verlaag, die proporsie selle met verminderde mitochondriale membraanpotensiaal verminder, die beduidende afname in die omvang van die selafsterwing en die positiewe regulering van die selsterfte aansienlik verlaag. van RIP3-proteïenuitdrukking. Hierdie resultate dui aan dat SS-31 'n beduidende beskermende effek teen H₂O₂-geïnduseerde oksidatiewe stresskade in ARPE-19 selle het, wat kan help om ouderdomverwante skade teen te werk.
Gevolgtrekking
Die mitochondriale-geteikende peptied SS-31 dra by tot anti-veroudering. Van sy veelvlakkige regulatoriese meganismes op mitochondriale funksie tot sy beduidende anti-veroudering effekte op verskeie sistemiese en sellulêre vlakke, dit demonstreer potensiaal as 'n belangrike anti-veroudering strategie.
Bronne
[1] Patai R, Patel K, Csik B, et al. Veroudering, mitochondriale disfunksie en serebrale mikrobloeding: 'n prekliniese evaluering van SS-31 (elamipretide) en ontwikkeling van 'n hoë-deurset masjienleer-gedrewe beeldpyplyn vir serebromikrovaskulêre beskerming terapeutiese sifting [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Farao G, Kamat V, Kannan S, et al. Die mitochondriese geteikende peptied-elamipretide (SS-31) verbeter ADP-sensitiwiteit in verouderde mitochondria deur opname deur die adeniennukleotiedtranslokator (ANT)[J] te verhoog. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Laat-lewe herstel van mitochondriale funksie keer kardiale disfunksie in ou muise [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges W C. Nadelige neurologiese effekte van korttermyn-slaapgebrek in verouderende muise word voorkom deur SS31-peptied[J]. Clocks & Sleep, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, et al. Die mitochondriale-geteikende peptied, SS-31, verbeter glomerulêre argitektuur in muise van gevorderde ouderdom[J]. Nier Internasionaal, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, et al. BDNF-weg is betrokke by die beskermende effekte van SS-31 op isofluraan-geïnduseerde kognitiewe tekorte in verouderende muise [J]. Gedragsbreinnavorsing, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Produk slegs beskikbaar vir navorsingsgebruik:
