Bởi Cocer Peptide 
1 tháng trước
TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ ĐỂ PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.
Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng y tế, bệnh tật hoặc bệnh tật nào. Pháp luật nghiêm cấm việc đưa các sản phẩm này vào cơ thể người hoặc động vật dưới mọi hình thức.
Peptide nhắm mục tiêu vào ty thể SS-31, còn được gọi là elamipretide, là một peptide phân tử nhỏ có chức năng nhắm mục tiêu vào ty thể cụ thể. Trong những năm gần đây, khi nghiên cứu về cơ chế lão hóa ngày càng sâu sắc, vai trò quan trọng của rối loạn chức năng ty thể trong quá trình lão hóa ngày càng trở nên rõ ràng. SS-31, với đặc tính nhắm mục tiêu ty lạp thể độc đáo và khả năng điều chỉnh chức năng ty thể, hứa hẹn sẽ có ứng dụng chống lão hóa.
Hình 1 Phản ứng tiềm năng của màng và hô hấp đối với kích thích ADP ở ty thể cơ bị cô lập cần bổ sung cytochrome c và kẹp hexokinase. Con đường vận chuyển ADP/ATP và liên kết ELAM với ATP Synthase và ANT.
I. Tổng quan về mối quan hệ giữa ty thể và lão hóa
Ty thể, với tư cách là nhà máy năng lượng của tế bào, chịu trách nhiệm tổng hợp phần lớn ATP trong tế bào và cũng tham gia vào các quá trình điều hòa trao đổi chất và truyền tín hiệu khác nhau. Khi tuổi tác tăng lên, chức năng của ty thể giảm dần, đây là một trong những dấu hiệu chính của sự lão hóa. Rối loạn chức năng ty thể biểu hiện theo nhiều cách, bao gồm sự tích tụ các đột biến ở DNA ty thể (mtDNA), giảm hoạt động của phức hợp chuỗi hô hấp của ty thể, dẫn đến sản xuất không đủ năng lượng; tăng sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) bởi ty thể, gây ra tổn thương do stress oxy hóa, làm gián đoạn thêm các phân tử sinh học nội bào như protein, lipid và axit nucleic, đẩy nhanh quá trình lão hóa và chết tế bào. Chức năng ty thể bất thường cũng phá vỡ cân bằng nội môi canxi nội bào, cản trở các chức năng sinh lý bình thường của tế bào. Những thay đổi này tương tác với nhau, tạo thành một vòng luẩn quẩn thúc đẩy quá trình lão hóa.
II. Cơ chế hoạt động của SS-31
Cải thiện chuyển hóa năng lượng của ty thể
Tăng cường độ nhạy ADP: Trong quá trình lão hóa, độ nhạy của ty thể với ADP giảm, làm giảm hiệu quả tổng hợp ATP. Các nghiên cứu chỉ ra rằng SS-31 có thể liên kết trực tiếp với chất vận chuyển ADP của ty thể ANT, làm tăng sự hấp thu ADP của ANT, do đó tăng cường độ nhạy cảm của ty thể với ADP. Ở ty thể cơ già, việc điều trị SS-31 làm tăng sự hấp thu ADP thông qua ANT, do đó tăng cường hô hấp của ty thể dưới sự kích thích ADP, tăng sản xuất ATP và cải thiện chuyển hóa năng lượng ở ty thể cơ già.
Điều hòa các phức hợp chuỗi hô hấp của ty thể: Các phức hợp chuỗi hô hấp của ty thể là thành phần chính trong quá trình sản xuất năng lượng của ty thể. Trong quá trình lão hóa, hoạt động của các phức hợp chuỗi hô hấp thường giảm đi. SS-31 có thể duy trì hoặc tăng cường hoạt động của các phức hợp chuỗi hô hấp bằng cách ổn định tính toàn vẹn cấu trúc của chúng hoặc điều chỉnh sự biểu hiện của các protein liên quan. Các nghiên cứu trước đây đã quan sát thấy rằng trong các mô hình rối loạn chức năng ty thể liên quan đến lão hóa, hoạt động của các phức hợp chuỗi hô hấp được phục hồi sau khi điều trị bằng SS-31, cho thấy tác dụng điều chỉnh tích cực của nó đối với chuỗi hô hấp của ty thể.
Hình 2 Điều trị SS-31 đảo ngược kiểu hình lão hóa tim
Giảm tổn thương do stress oxy hóa
Giảm sản xuất ROS: Ty thể là một trong những nguồn cung cấp ROS chính trong tế bào và việc sản xuất ROS tăng lên trong ty thể trong quá trình lão hóa. SS-31 có thể giảm sản xuất ROS thông qua nhiều con đường. Nó cải thiện quá trình chuyển hóa năng lượng của ty thể, làm cho chuỗi vận chuyển điện tử của ty thể hiệu quả hơn và giảm rò rỉ điện tử, do đó làm giảm sản xuất ROS. SS-31 có thể tác động trực tiếp lên màng ty thể, làm thay đổi tính chất vật lý của nó, làm giảm các vị trí tổn thương oxy hóa trên màng và ức chế sản xuất ROS. Ở tế bào tim của chuột già, việc điều trị bằng SS-31 làm giảm đáng kể nồng độ ROS trong ty thể, cho thấy hiệu quả của nó trong việc giảm sản xuất ROS.
Điều hòa hệ thống enzyme chống oxy hóa: Các tế bào chứa hệ thống enzyme chống oxy hóa, bao gồm superoxide effutase (SOD), catalase (CAT) và glutathione peroxidase (GSH-Px), chịu trách nhiệm loại bỏ ROS. Nghiên cứu cho thấy SS-31 có thể tăng cường khả năng bảo vệ chống oxy hóa của tế bào bằng cách điều chỉnh lại sự biểu hiện hoặc hoạt động của các enzyme chống oxy hóa này. Trong một số mô hình tế bào nhất định, việc điều trị bằng SS-31 dẫn đến sự gia tăng đáng kể hoạt động của SOD và GSH-Px, hỗ trợ giải phóng kịp thời lượng ROS dư thừa trong tế bào và giảm bớt tổn thương do stress oxy hóa gây ra.
Duy trì sự ổn định của màng ty thể
Liên kết với phospholipid màng ty thể: SS-31 có cấu trúc độc đáo cho phép nó liên kết tốt hơn với các vùng của màng ty thể giàu phosphatidylserine. Phosphatidylserine là một phospholipid đặc hiệu cho màng ty thể và rất quan trọng để duy trì tính toàn vẹn về cấu trúc và chức năng của màng ty thể. Trong quá trình lão hóa, phosphatidylserine dễ bị tổn thương do oxy hóa, dẫn đến những bất thường về cấu trúc và chức năng màng ty thể. Sau khi liên kết với phosphatidylserine, SS-31 có thể bảo vệ phosphatidylserine khỏi quá trình oxy hóa đồng thời ổn định cấu trúc màng ty thể, ngăn ngừa sự giảm tiềm năng màng ty thể và mở lỗ chuyển tiếp tính thấm của ty thể (mPTP). Các thí nghiệm in vitro đã chỉ ra rằng SS-31 ức chế hiệu quả sự suy giảm do stress oxy hóa gây ra ở tiềm năng màng ty thể và mở mPTP, do đó duy trì sự ổn định của màng ty thể.
Điều hòa các protein liên quan đến màng: Màng ty thể chứa nhiều loại protein khác nhau liên quan đến vận chuyển vật chất của ty thể, chuyển hóa năng lượng và quá trình truyền tín hiệu. SS-31 có thể ảnh hưởng gián tiếp đến sự ổn định của màng ty thể bằng cách điều chỉnh hoạt động hoặc biểu hiện của các protein liên quan đến màng này. Nó có thể điều chỉnh chức năng của các kênh anion phụ thuộc điện áp (VDAC), là các protein kênh quan trọng trên màng ngoài ty thể và đóng vai trò chính trong việc duy trì trao đổi vật chất và truyền tín hiệu giữa ty thể và tế bào chất. Quy định VDAC của SS-31 giúp duy trì chức năng và sự ổn định của màng ty thể bình thường.
III. Tác dụng cụ thể của SS-31 trong việc chống lão hóa
Tác dụng lên hệ tim mạch
Cải thiện chức năng tim: Tim là cơ quan có nhu cầu năng lượng cao và chức năng của ty thể rất quan trọng đối với chức năng tim. Ở những con chuột già, tim thường biểu hiện các vấn đề liên quan đến tuổi tác như rối loạn chức năng tâm trương. Các nhà khoa học phát hiện ra rằng sau 8 tuần điều trị bằng SS-31, chức năng tâm trương của tim chuột già đã được cải thiện đáng kể. Sự cải thiện này đi kèm với việc bình thường hóa sự rò rỉ proton ty thể trong các tế bào cơ tim, giảm nồng độ ROS của ty thể, giảm mức độ oxy hóa protein của tim và chuyển trạng thái oxy hóa khử thiol của protein sang trạng thái giảm hơn. SS-31 cũng làm tăng mức độ phosphoryl hóa của cMyBP-C Ser282 trong tế bào cơ tim, điều này có liên quan chặt chẽ đến việc cải thiện chức năng tâm trương của tim.
Hình 3 Sự suy giảm khả năng học tập ở chuột già do thiếu ngủ đã được ngăn chặn bằng SS31.
Bảo vệ mạch máu: Trong quá trình lão hóa, chức năng tế bào nội mô bị suy giảm, độ đàn hồi của mạch máu giảm và dễ xảy ra các bệnh về tim mạch. Trong mô hình chảy máu vi thể do tăng huyết áp gây ra trong não của chuột già, điều trị bằng SS-31 cho thấy tác dụng bảo vệ mạch máu đáng kể. Nó làm giảm sự sản xuất gốc tự do của ty thể do tăng huyết áp gây ra, làm giảm tổn thương do stress oxy hóa đối với thành mạch, do đó làm chậm đáng kể sự xuất hiện của chảy máu vi thể và giảm tỷ lệ mắc bệnh. Vì vậy, SS-31 đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cấu trúc và chức năng bình thường của mạch máu và ngăn ngừa các bệnh về mạch máu do tuổi tác.
Tác dụng lên hệ thần kinh
Giảm thiểu rối loạn chức năng nhận thức: Khi tuổi tác tăng lên, chức năng hệ thần kinh dần suy giảm và các rối loạn chức năng nhận thức như suy giảm trí nhớ, giảm khả năng học tập ngày càng trở nên nổi bật. Rối loạn chức năng ty thể đóng một vai trò quan trọng trong sự khởi phát và tiến triển của các bệnh thoái hóa thần kinh và rối loạn chức năng nhận thức. Trong mô hình rối loạn chức năng nhận thức do isoflurane gây ra ở chuột già, SS-31 có thể đảo ngược rối loạn chức năng ty thể, giải quyết tình trạng thiếu hụt nhận thức do isoflurane gây ra. SS-31 thúc đẩy việc điều hòa tín hiệu BDNF, đảo ngược quá trình điều hòa quá mức của các protein liên quan đến độ dẻo của khớp thần kinh như synaptohysin, PSD-95 và p-CREB, đồng thời điều chỉnh tăng NR2A, NR2B, CaMKIIα và CaMKIIβ, do đó tăng cường độ dẻo của khớp thần kinh và bảo vệ chức năng nhận thức.
Giảm bớt tác động tiêu cực của việc thiếu ngủ: Thiếu ngủ là một yếu tố gây căng thẳng phổ biến và tác động tiêu cực của nó đối với hệ thần kinh trở nên rõ rệt hơn theo tuổi tác, dẫn đến rối loạn chức năng nhận thức và tăng nguy cơ mắc các bệnh thoái hóa thần kinh. Ở chuột 20 tháng tuổi, SS-31 (3 mg/kg) được tiêm dưới da hàng ngày trong 4 ngày liên tiếp, với 4 giờ thiếu ngủ trong hai ngày qua. Kết quả cho thấy những con chuột bị mất ngủ được điều trị bằng SS-31 không biểu hiện sự suy giảm đáng kể về khả năng học tập, với mức ATP của ty thể não được phục hồi và các protein điều chỉnh độ dẻo của khớp thần kinh, cũng như giảm mức độ của các loại oxy phản ứng (ROS) và các cytokine gây viêm ở vùng hải mã. Điều này cho thấy SS-31 có thể có những lợi ích điều trị tiềm năng trong việc giảm thiểu những tác động bất lợi về thần kinh do tình trạng thiếu ngủ ngắn hạn ở chuột già.
Tác dụng trên hệ thận: Ở thận của chuột già, chứng xơ cứng cầu thận có liên quan đến tổn thương ty thể trong các tế bào biểu mô cầu thận. Sau 8 tuần điều trị SS-31 ở chuột 26 tháng tuổi, SS-31 đã cải thiện hình thái ty thể liên quan đến tuổi tác và giảm bớt tình trạng xơ cứng cầu thận. Cụ thể, nó làm giảm biểu hiện của các dấu hiệu lão hóa (p16, β-Gal liên quan đến lão hóa), tăng mật độ tế bào biểu mô đỉnh và giảm biểu hiện của các dấu hiệu kích hoạt tế bào biểu mô thành (collagen IV, pERK1/2 và Actin cơ trơn). Mặc dù SS-31 không ảnh hưởng đến mật độ tế bào nang, nhưng nó làm giảm các dấu hiệu tổn thương tế bào nang (desmin), cải thiện tính toàn vẹn của bộ xương tế bào (synptohysin) và đi kèm với mật độ tế bào nội mô cầu thận cao hơn (CD31). Điều này cho thấy rằng điều trị SS-31 ngắn hạn cũng có tác dụng bảo vệ ty thể của cầu thận và cải thiện cấu trúc cầu thận.
Tác dụng ở cấp độ tế bào
Làm chậm quá trình lão hóa tế bào: Trong các thí nghiệm về tế bào, H₂O₂ được sử dụng để tạo ra mô hình lão hóa do căng thẳng gây ra ở tế bào HEK293T, sau đó là sự can thiệp bằng SS-31. Kết quả cho thấy tỷ lệ dương tính SA-β-gal giảm đáng kể ở nhóm SS-31, cho thấy mức độ lão hóa tế bào giảm. Ngoài ra, cường độ huỳnh quang ROS nội bào giảm, điện thế màng ty thể tăng và nồng độ ATP tăng trong nhóm SS-31. Phân tích mô hình miễn dịch protein cho thấy mức độ biểu hiện của protein P53, P21 và Acetyl-p53 cao hơn ở nhóm mô hình so với nhóm đối chứng, trong khi nhóm SS-31 cho thấy mức độ giảm so với nhóm mô hình. Ngược lại, mức độ biểu hiện của protein Sirt1 ở nhóm mô hình thấp hơn so với nhóm đối chứng, trong khi nhóm SS-31 cho thấy sự gia tăng so với nhóm mô hình. Do đó, có thể kết luận rằng SS-31 có thể trì hoãn quá trình lão hóa tế bào HEK293T bằng cách cải thiện chức năng của ty thể và điều chỉnh sự biểu hiện của các protein liên quan đến lão hóa trong tế bào.
Bảo vệ chống lại tổn thương tế bào do stress oxy hóa gây ra: Trong mô hình tổn thương tế bào do stress oxy hóa do H₂O₂ gây ra của tế bào ARPE-19, điều trị bằng SS-31 làm tăng đáng kể tỷ lệ sống sót của tế bào, giảm nồng độ ROS nội bào, giảm tỷ lệ tế bào bị giảm điện thế màng ty thể, tỷ lệ dương tính PI giảm rõ rệt (phản ánh mức độ chết của tế bào) và làm suy giảm đáng kể quá trình điều hòa lên biểu hiện protein RIP3. Những kết quả này chỉ ra rằng SS-31 có tác dụng bảo vệ đáng kể chống lại tổn thương do stress oxy hóa do H₂O₂ gây ra trong các tế bào ARPE-19, có thể hỗ trợ chống lại tổn thương liên quan đến tuổi tác.
Phần kết luận
Peptide nhắm mục tiêu ty thể SS-31 góp phần chống lão hóa. Từ cơ chế điều tiết nhiều mặt của chức năng ty thể đến tác dụng chống lão hóa đáng kể ở các cấp độ hệ thống và tế bào khác nhau, nó chứng tỏ tiềm năng như một chiến lược chống lão hóa quan trọng.
Nguồn
[1] Patai R, Patel K, Csik B, và cộng sự. Lão hóa, rối loạn chức năng ty thể và xuất huyết não: đánh giá tiền lâm sàng về SS-31 (elamipretide) và phát triển đường dẫn hình ảnh dựa trên máy học thông lượng cao để sàng lọc điều trị bảo vệ mạch máu não [J]. Geroscience, 2025.DOI:10.1007/s11357-025-01634-5.
[2] Pharaoh G, Kamat V, Kannan S, và những người khác. Peptide elamipretide nhắm mục tiêu theo ty thể (SS-31) cải thiện độ nhạy ADP ở ty thể già bằng cách tăng sự hấp thu thông qua bộ chuyển vị nucleotide adenine (ANT) [J]. Geroscience, 2023,45(6):3529-3548.DOI:10.1007/s11357-023-00861-y.
[3] Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, và cộng sự. Sự phục hồi chức năng ty thể ở giai đoạn cuối giúp đảo ngược tình trạng rối loạn chức năng tim ở chuột già [J]. Elife, 2020,9.DOI:10.7554/eLife.55513.
[1] Wu J, Dou Y, Ladiges WC. Tác động thần kinh bất lợi của việc thiếu ngủ ngắn hạn ở chuột già bị ngăn chặn bởi SS31 Peptide[J]. Đồng hồ & Giấc ngủ, 2020,2(3):325-333.DOI:10.3390/clockssleep2030024.
[4] Sweetwyne MT, Pippin JW, Eng DG, và cộng sự. Peptide nhắm mục tiêu vào ty thể, SS-31, cải thiện cấu trúc cầu thận ở chuột ở độ tuổi cao [J]. Thận Quốc tế, 2017,91(5):1126-1145.DOI:10.1016/j.kint.2016.10.036.
[5] Wu J, Zhang M, Li H, và những người khác. Con đường BDNF có liên quan đến tác dụng bảo vệ của SS-31 đối với sự thiếu hụt nhận thức do isoflurane gây ra ở chuột già [J]. Nghiên cứu Não hành vi, 2016,305:115-121.DOI:10.1016/j.bbr.2016.02.036.
Sản phẩm chỉ dành cho mục đích nghiên cứu:
