Bởi Cocer Peptide 
13 ngày trước
TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ ĐỂ PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.
Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh tật hoặc bệnh tật nào. Pháp luật nghiêm cấm việc đưa các sản phẩm này vào cơ thể người hoặc động vật dưới mọi hình thức.
Béo phì đang trở thành một vấn đề toàn cầu ngày càng nghiêm trọng, không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe thể chất mà còn liên quan chặt chẽ đến các bệnh mãn tính như bệnh tim mạch và tiểu đường tuýp 2. Việc tìm kiếm các phương pháp giảm cân an toàn và hiệu quả là trọng tâm của nghiên cứu y học. Tizepatide là một loại thuốc tác động lên thụ thể kép, mang đến một phương pháp mới trong điều trị béo phì.
Hình 1: Cấu trúc và các bước ban đầu của tín hiệu phân tử thông qua GIPR và GLP1R trong chất chủ vận kép GIPR–GLP1R RG7697–NNCOO90-2746 và LY3298176.
Cơ chế chủ vận thụ thể kép của Tizepatide
(1) Cơ chế chủ vận thụ thể GIP
Cơ sở sinh lý của thụ thể GIP
Thụ thể GIP là một thụ thể tế bào chuyên biệt được tìm thấy trong nhiều cơ quan, bao gồm tuyến tụy, mô mỡ, gan và cơ. Trên bề mặt tế bào β đảo tụy, khi hormone GIP liên kết với thụ thể này sẽ kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào, dẫn đến tăng nồng độ cAMP nội bào. cAMP sau đó kích hoạt protein kinase A, thông qua một loạt phản ứng sẽ thúc đẩy quá trình tiết insulin.
Trong mô mỡ, việc kích hoạt thụ thể GIP điều chỉnh quá trình chuyển hóa tế bào mỡ. Nó thúc đẩy sự hấp thu glucose của tế bào mỡ, tăng tổng hợp và lưu trữ axit béo, đồng thời ức chế quá trình phân giải mỡ. Nghiên cứu cho thấy quá trình này có thể liên quan đến sự gia tăng số lượng chất vận chuyển glucose (GLUT4), tạo điều kiện cho glucose đi vào tế bào mỡ, cung cấp nguyên liệu thô cho quá trình tổng hợp chất béo.
Tác dụng của Tizepatide lên thụ thể GIP
Tizepatide có cấu trúc tương tự hormone GIP và có thể liên kết và kích hoạt cụ thể các thụ thể GIP. So với GIP nội sinh, Tizepatide có ái lực gắn kết mạnh hơn với các thụ thể, cho phép kích hoạt các đường truyền tín hiệu hiệu quả hơn. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng sau khi liên kết với các thụ thể, nó có thể làm tăng mức cAMP một cách bền vững, từ đó thúc đẩy quá trình tiết insulin đáng kể hơn. Trong mô mỡ, sự điều hòa chính xác quá trình chuyển hóa lipid sau khi kích hoạt thụ thể cho phép tế bào mỡ hấp thu glucose cũng như tổng hợp và lưu trữ cân bằng các axit béo, ngăn ngừa sự tích tụ chất béo quá mức - một yếu tố quan trọng trong việc duy trì chuyển hóa lipid bình thường.
Hình 2: Hiệu quả so sánh của RG7697/NNCOO90-2746 và LY3298176 từ các thử nghiệm lâm sàng, ngoại trừ khi có dấu hoa thị (chỉ được chứng minh ở loài gặm nhấm).
(2) Cơ chế kích hoạt thụ thể GLP-1
Cơ sở sinh lý của thụ thể GLP-1
Thụ thể GLP-1 cũng là một thụ thể tế bào phân bố chủ yếu ở tế bào β tuyến tụy, đường tiêu hóa và não. Trong tế bào β tuyến tụy, GLP-1 liên kết với thụ thể và kích hoạt các con đường truyền tín hiệu để thúc đẩy tiết insulin. Không giống như GIP, tác dụng của GLP-1 được điều chỉnh bởi lượng đường trong máu: nó thúc đẩy tiết insulin khi lượng đường trong máu cao và tác dụng của nó yếu đi khi lượng đường trong máu ở mức bình thường, giúp an toàn hơn.
Ở đường tiêu hóa, việc kích hoạt thụ thể GLP-1 giúp kéo dài thời gian lưu giữ thức ăn trong dạ dày, ngăn chặn tình trạng tăng đột biến đường huyết sau bữa ăn, đồng thời ức chế tiết axit dạ dày, bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Trong não, nó tác động lên các vùng kiểm soát sự thèm ăn, làm giảm cảm giác đói và tăng cảm giác no, từ đó dẫn đến giảm lượng thức ăn ăn vào.
Tác dụng của Tizepatide lên thụ thể GLP-1
Tizepatide có ái lực liên kết mạnh mẽ với thụ thể GLP-1 và khi kích hoạt, nó tạo ra tác dụng tương tự như tác dụng của GLP-1 nội sinh. Về mặt điều hòa đường huyết, nó thúc đẩy bài tiết insulin dựa trên lượng đường trong máu, từ đó kiểm soát đường huyết tốt hơn. Ở đường tiêu hóa, tác dụng làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày của nó rõ rệt hơn so với một số loại thuốc truyền thống. Trong não, tác dụng ức chế sự thèm ăn của nó được duy trì lâu hơn, hỗ trợ giảm cân hiệu quả.
(3) Tác dụng hiệp đồng của chủ nghĩa đồng vận thụ thể kép
Tác dụng hiệp đồng trong điều hòa đường huyết
Tizepatide tác động lên cả thụ thể GIP và GLP-1, giúp điều hòa lượng đường trong máu tốt hơn. GIP chủ yếu thúc đẩy nhanh chóng sự tiết insulin trong giai đoạn đầu sau bữa ăn, làm giảm đỉnh đường huyết; GLP-1 tiếp tục hoạt động trong suốt quá trình sau bữa ăn, không chỉ thúc đẩy tiết insulin mà còn trì hoãn việc làm rỗng dạ dày, giảm lượng thức ăn ăn vào và duy trì mức đường huyết ổn định. Kích hoạt đồng thời cả hai thụ thể sẽ giúp kiểm soát đường huyết sau bữa ăn tối ưu hơn. Ví dụ, trong các thí nghiệm trên động vật mắc bệnh tiểu đường, Tizepatide làm giảm mức tăng đường huyết sau bữa ăn nhiều hơn so với chỉ dùng thuốc GIP hoặc GLP-1 và đường huyết trở lại bình thường nhanh hơn.
Tác dụng hiệp đồng lên chuyển hóa năng lượng
Về mặt chuyển hóa năng lượng, chất chủ vận thụ thể GIP thúc đẩy sự hấp thu glucose của tế bào mỡ, nhưng dưới tác dụng của Tizepatide, quá trình tổng hợp chất béo không tích tụ quá mức. Trong khi đó, chất chủ vận thụ thể GLP-1 ngăn chặn sự thèm ăn, tăng cảm giác no, giảm lượng calo nạp vào và thúc đẩy quá trình đốt cháy chất béo và tiêu hao năng lượng. Hành động kép này cân bằng năng lượng nạp vào và tiêu hao. Ví dụ, trong các thí nghiệm trên động vật béo phì, sau khi sử dụng Tizepatide trong một thời gian, trọng lượng cơ thể của động vật giảm, lượng mỡ trong cơ thể giảm và quá trình trao đổi chất cơ bản tăng tốc.
Hình 3: Sự khác biệt giữa chất chủ vận tổng hợp (chimera) và cấu trúc phản ứng tổng hợp peptide
Ứng dụng Tizepatide trong điều trị béo phì
(1) Tác dụng giảm cân
Bằng chứng nghiên cứu tiền lâm sàng
Trong các thí nghiệm trên động vật, những con chuột béo phì dùng Tizepatide cho thấy cân nặng giảm dần theo thời gian và mức giảm rõ rệt hơn so với nhóm đối chứng. Phân tích mỡ trong cơ thể cho thấy nó không chỉ làm giảm khối lượng mỡ mà còn cải thiện sự phân bổ mỡ, giảm tích tụ mỡ nội tạng. Cơ chế chính bao gồm hai phần: thứ nhất, việc kích hoạt thụ thể GLP-1 ngăn chặn sự thèm ăn bằng cách ức chế trung tâm cảm giác đói của não; thứ hai, nó thúc đẩy quá trình đốt cháy chất béo và tăng tiêu hao năng lượng.
Bằng chứng thử nghiệm lâm sàng
Trong các thử nghiệm lâm sàng nhắm vào bệnh nhân béo phì, Tizepatide cũng cho thấy tác dụng giảm cân tốt. Nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng cho thấy sau một thời gian điều trị, trọng lượng cơ thể của bệnh nhân giảm đáng kể. Ví dụ, trong một thử nghiệm kéo dài 24 tuần, nhóm điều trị giảm cân trung bình khoảng 10%, trong khi nhóm dùng giả dược cho thấy ít thay đổi. Ngoài ra, chu vi vòng eo và vòng hông của bệnh nhân cũng giảm, cho thấy nó không chỉ giúp giảm cân mà còn cải thiện sự phân bổ mỡ và giảm nguy cơ mắc các bệnh liên quan đến béo phì.
(2) Cải thiện các chỉ số liên quan đến hội chứng chuyển hóa
Cải thiện điều hòa đường huyết
Bệnh nhân béo phì thường gặp vấn đề về đường huyết và Tizepatide cải thiện việc kiểm soát đường huyết đồng thời thúc đẩy giảm cân. Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân đã giảm đáng kể lượng đường huyết lúc đói, đường huyết sau bữa ăn và huyết sắc tố A1c (một chỉ số kiểm soát đường huyết dài hạn) sau khi điều trị. Điều này là do nó hoạt động thông qua cơ chế thụ thể kép, thúc đẩy bài tiết insulin và tăng cường độ nhạy cảm với insulin, đồng thời trì hoãn việc làm rỗng dạ dày và giảm hấp thu thức ăn nhanh. So với các loại thuốc trị đái tháo đường truyền thống, nó không chỉ làm giảm lượng đường trong máu mà còn thúc đẩy giảm cân, mang lại lợi ích lớn hơn cho bệnh nhân béo phì mắc bệnh tiểu đường.
Cải thiện điều hòa lipid
Béo phì thường đi kèm với rối loạn lipid máu, chẳng hạn như tăng chất béo trung tính và nồng độ lipoprotein mật độ cao (HDL) thấp. Tizepatide có thể điều chỉnh lipid: sau khi dùng, bệnh nhân thấy mức chất béo trung tính giảm và mức HDL tăng. Điều này có thể liên quan đến sự điều hòa chuyển hóa lipid, chẳng hạn như thúc đẩy sự hấp thu glucose của tế bào mỡ, giảm giải phóng axit béo và tăng cường quá trình oxy hóa chất béo, từ đó cải thiện cấu hình lipid và giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch.
(3) Lợi ích tiềm năng cho hệ tim mạch
Điều hòa huyết áp
Béo phì là một trong những yếu tố nguy cơ gây tăng huyết áp. Các nghiên cứu lâm sàng đã phát hiện ra rằng sau khi điều trị bằng Tizepatide, huyết áp tâm thu và tâm trương của bệnh nhân đều giảm. Điều này có thể liên quan đến việc giảm cân và cải thiện quá trình trao đổi chất: giảm cân làm giảm gánh nặng cho tim, đồng thời cải thiện lượng đường huyết và lipid trong máu giúp phục hồi sức khỏe mạch máu và giảm sức cản mạch máu. Ngoài ra, tác dụng của nó đối với đường tiêu hóa có thể ảnh hưởng gián tiếp đến việc điều hòa thần kinh nội tiết, từ đó điều hòa huyết áp.
Tác dụng bảo vệ mạch máu
Viêm mãn tính và căng thẳng oxy hóa thường gặp ở bệnh nhân béo phì, có thể làm tổn thương nội mô mạch máu và thúc đẩy xơ vữa động mạch. Tizepatide bảo vệ nội mô mạch máu bằng cách cải thiện quá trình trao đổi chất, giảm sự giải phóng các yếu tố gây viêm và giảm căng thẳng oxy hóa. Các nghiên cứu cho thấy sau khi điều trị, các dấu hiệu viêm của bệnh nhân như protein phản ứng C (CRP) giảm và các chỉ số chức năng nội mô mạch máu như giải phóng oxit nitric tăng lên, cho thấy sức khỏe mạch máu được cải thiện và hỗ trợ ngăn ngừa các bệnh tim mạch.
Phần kết luận
Tizepatide chứng tỏ tiềm năng đáng kể trong điều trị béo phì bằng cách tác động đồng thời lên thụ thể GIP và GLP-1. Nó không chỉ thúc đẩy giảm cân hiệu quả mà còn cải thiện các chỉ số trao đổi chất như lượng đường trong máu và lipid, đồng thời bảo vệ tim mạch. Thông qua các cơ chế hoạt động đa dạng, nó đưa ra một lựa chọn điều trị mới cho bệnh béo phì và các tình trạng liên quan.
Nguồn
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Trị liệu bằng thuốc béo phì: tác dụng của incretin trong hệ thần kinh trung ương[J]. Xu hướng trong Khoa học Dược lý, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, và cộng sự. Tirzepatid. Chất chủ vận thụ thể kép GLP-1/GIP, Điều trị bệnh tiểu đường loại 2 và béo phì[J]. Thuốc của Tương lai, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, và cộng sự. Tirzepatid là một chất chủ vận thụ thể GIP và GLP-1 kép không cân bằng và thiên vị [J]. Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Thuốc chủ vận thụ thể GIP-GLP1 kép trong điều trị bệnh tiểu đường loại 2: Đánh giá ngắn về dữ liệu mới nổi và tiềm năng điều trị [J]. Hội chứng chuyển hóa bệnh tiểu đường và béo phì-Mục tiêu và liệu pháp, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Sản phẩm chỉ dành cho mục đích nghiên cứu:
