Autor Cocer Peptides 
prije 13 dana
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili tegobe. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
Gojaznost postaje sve ozbiljniji globalni problem, koji utječe ne samo na fizičko zdravlje, već i usko povezan s kroničnim bolestima kao što su kardiovaskularne bolesti i dijabetes tipa 2. Pronalaženje sigurnih i efikasnih metoda mršavljenja je ključni fokus medicinskih istraživanja. Tizepatid je lijek koji djeluje na dvostruke receptore, nudeći novi pristup liječenju gojaznosti.
Slika 1: Struktura i početni koraci molekularne signalizacije kroz GIPR i GLP1R u GIPR–GLP1R dvostrukim agonistima RG7697–NNCOO90-2746 i LY3298176.
Tizepatidov mehanizam dvostrukog receptorskog agonista
(1) Agonistički mehanizam GIP receptora
Fiziološke osnove GIP receptora
GIP receptor je specijalizovani ćelijski receptor koji se nalazi u više organa, uključujući pankreas, masno tkivo, jetru i mišiće. Na površini β ćelija otočića pankreasa, kada se GIP hormon veže za ovaj receptor, on aktivira intracelularne signalne puteve, što dovodi do povećanja intracelularnog cAMP nivoa. cAMP zatim aktivira protein kinazu A, koja nizom reakcija potiče lučenje inzulina.
U masnom tkivu, aktivacija GIP receptora reguliše metabolizam adipocita. Promoviše apsorpciju glukoze u adipocitima, povećava sintezu i skladištenje masnih kiselina i inhibira lipolizu. Istraživanja sugeriraju da ovaj proces može biti povezan s povećanjem broja transportera glukoze (GLUT4), koji olakšavaju ulazak glukoze u adipocite, osiguravajući sirovine za sintezu masti.
Efekti tizepatida na GIP receptor
Tizepatid ima strukturu sličnu GIP hormonu i može se specifično vezati i aktivirati GIP receptore. U poređenju sa endogenim GIP, Tizepatid ima jači afinitet vezivanja za receptore, omogućavajući efikasniju aktivaciju signalnih puteva. Istraživanja su pokazala da nakon vezivanja za receptore, može održivo povećati nivoe cAMP-a, čime se znatno podstiče lučenje insulina. U masnom tkivu, njegova precizna regulacija metabolizma lipida nakon aktivacije receptora omogućava i uzimanje glukoze od strane adipocita i uravnoteženu sintezu i skladištenje masnih kiselina, sprječavajući prekomjerno nakupljanje masti – kritični faktor u održavanju normalnog metabolizma lipida.
Slika 2: Uporedni efekti RG7697/NNCOO90-2746 i LY3298176 iz kliničkih ispitivanja, osim gdje su označene zvjezdicama (demonstrirano samo kod glodara).
(2) GLP-1 mehanizam za aktiviranje receptora
Fiziološke osnove GLP-1 receptora
GLP-1 receptor je takođe ćelijski receptor primarno distribuiran u β ćelijama pankreasa, gastrointestinalnom traktu i mozgu. U β ćelijama pankreasa, GLP-1 se vezuje za receptor i aktivira signalne puteve za promociju lučenja insulina. Za razliku od GIP-a, efekti GLP-1 regulirani su razinama glukoze u krvi: on potiče lučenje inzulina kada je glukoza u krvi visoka, a njegovi efekti slabe kada je glukoza u krvi normalna, što ga čini sigurnijim.
U gastrointestinalnom traktu, aktivacija GLP-1 receptora produžava zadržavanje hrane u želucu, sprječavajući brze skokove glukoze u krvi nakon obroka, a također inhibira lučenje želučane kiseline, štiteći gastrointestinalnu sluznicu. U mozgu djeluje na regije koje kontroliraju apetit, smanjujući glad i povećavajući sitost, što dovodi do smanjenog unosa hrane.
Učinci tizepatida na GLP-1 receptor
Tizepatid ima jak afinitet vezivanja za GLP-1 receptore, a nakon aktivacije proizvodi efekte slične onima kod endogenog GLP-1. Što se tiče regulacije glukoze u krvi, potiče lučenje inzulina na osnovu nivoa glukoze u krvi, čime se bolje kontrolira glukoza u krvi. U gastrointestinalnom traktu, njegov učinak odgađanja pražnjenja želuca je izraženiji nego kod nekih tradicionalnih lijekova. U mozgu, njegov efekat suzbijanja apetita je trajniji, efikasno pomaže pri gubitku težine.
(3) Sinergistički efekti agonizma dualnog receptora
Sinergistički efekti u regulaciji glukoze u krvi
Tizepatid djeluje i na GIP i GLP-1 receptore, što rezultira boljom regulacijom glukoze u krvi. GIP prvenstveno brzo potiče lučenje inzulina u ranom postprandijalnom periodu, smanjujući vrhove glukoze u krvi; GLP-1 nastavlja djelovati tijekom postprandijalnog procesa, ne samo promovišući lučenje inzulina, već i odgađajući pražnjenje želuca, smanjujući unos hrane i održavajući stabilne razine glukoze u krvi. Aktiviranje oba receptora istovremeno dovodi do optimalnije postprandijalne kontrole glukoze u krvi. Na primjer, u eksperimentima s dijabetesom na životinjama, Tizepatid je smanjio povećanje glukoze u krvi nakon obroka više nego samo GIP ili GLP-1 lijekovi, a glukoza u krvi se brže vratila u normalu.
Sinergistički efekti na energetski metabolizam
Što se tiče energetskog metabolizma, agonisti GIP receptora pospješuju uzimanje glukoze u masnim stanicama, ali pod utjecajem Tizepatida, sinteza masti se ne akumulira pretjerano. U međuvremenu, agonisti GLP-1 receptora potiskuju apetit, povećavaju sitost, smanjuju unos kalorija i potiču sagorijevanje masti i potrošnju energije. Ovo dvostruko djelovanje balansira unos i potrošnju energije. Na primjer, u eksperimentima s gojaznošću na životinjama, nakon upotrebe Tizepatida u određenom vremenskom periodu, tjelesna težina životinja se smanjila, tjelesna masnoća smanjena, a bazalni metabolizam se ubrzao.
Slika 3: Razlike između sinergističkih agonista (himera) i struktura fuzije peptida
Primjena tizepatida u liječenju gojaznosti
(1) Efekti gubitka težine
Dokazi iz pretkliničkog istraživanja
U eksperimentima na životinjama, gojazni miševi kojima je davan Tizepatide pokazali su postepeni gubitak težine tokom vremena, sa izraženijim smanjenjem u odnosu na kontrolnu grupu. Analiza tjelesne masti otkrila je da ne samo da smanjuje masnu masu već i poboljšava distribuciju masti, smanjujući nakupljanje visceralne masti. Primarni mehanizmi su dvostruki: prvo, aktivacija GLP-1 receptora potiskuje apetit inhibicijom centra za glad u mozgu; drugo, potiče sagorijevanje masti i povećava potrošnju energije.
Dokazi iz kliničkog ispitivanja
U kliničkim ispitivanjima usmjerenim na gojazne pacijente, Tizepatide je također pokazao dobre efekte mršavljenja. Višestruka randomizirana kontrolirana ispitivanja pokazala su da se nakon perioda liječenja tjelesna težina pacijenata značajno smanjila. Na primjer, u 24-nedeljnom ispitivanju, grupa koja je tretirala je imala prosječan gubitak težine od približno 10%, dok je placebo grupa pokazala male promjene. Osim toga, oboljeli su i obim struka i kukova, što ukazuje da ne samo da potiče gubitak težine, već i poboljšava distribuciju masti i smanjuje rizik od bolesti povezanih s gojaznošću.
(2) Poboljšanje pokazatelja vezanih za metabolički sindrom
Poboljšana regulacija glukoze u krvi
Gojazni pacijenti često imaju probleme s glukozom u krvi, a Tizepatide poboljšava kontrolu glukoze u krvi, istovremeno promičući gubitak težine. U kliničkim ispitivanjima, pacijenti su doživjeli značajno smanjenje glukoze u krvi natašte, postprandijalne glukoze u krvi i hemoglobina A1c (dugoročni indikator kontrole glukoze u krvi) nakon liječenja. To je zato što djeluje kroz mehanizme dvostrukih receptora, promovišući lučenje inzulina i povećavajući osjetljivost na inzulin, dok također odgađa pražnjenje želuca i smanjuje brzu apsorpciju hrane. U poređenju sa tradicionalnim antidijabetičkim lekovima, ne samo da snižava nivo glukoze u krvi, već i podstiče gubitak težine, nudeći veće prednosti za gojazne pacijente sa dijabetesom.
Poboljšanje regulacije lipida
Gojaznost je često praćena dislipidemijom, kao što su povišeni trigliceridi i niski nivoi lipoproteina visoke gustine (HDL). Tizepatid može regulisati lipide: nakon primjene, pacijenti su imali smanjene razine triglicerida i povećane razine HDL. Ovo može biti povezano s njegovom regulacijom metabolizma lipida, kao što je promicanje uzimanja glukoze u masnim stanicama, smanjenje oslobađanja masnih kiselina i povećanje oksidacije masti, čime se poboljšava profil lipida i smanjuje rizik od kardiovaskularnih bolesti.
(3) Potencijalne koristi za kardiovaskularni sistem
Regulacija krvnog pritiska
Gojaznost je jedan od faktora rizika za hipertenziju. Kliničke studije su otkrile da se nakon liječenja Tizepatidom smanjuje sistolni i dijastolički krvni tlak pacijenata. Ovo može biti povezano s gubitkom težine i poboljšanim metabolizmom: gubitak težine smanjuje opterećenje srca, a poboljšani nivoi glukoze i lipida u krvi pomažu u obnavljanju zdravlja krvnih žila i smanjenju vaskularnog otpora. Dodatno, njegovi efekti na gastrointestinalni trakt mogu indirektno uticati na neuroendokrinu regulaciju, čime regulišu krvni pritisak.
Vaskularni zaštitni efekti
Kronična upala i oksidativni stres česti su kod pretilih pacijenata, koji mogu oštetiti vaskularni endotel i potaknuti aterosklerozu. Tizepatid štiti vaskularni endotel poboljšavanjem metabolizma, smanjenjem oslobađanja inflamatornih faktora i snižavanjem oksidativnog stresa. Istraživanja pokazuju da su se nakon liječenja kod pacijenata smanjili inflamatorni markeri poput C-reaktivnog proteina (CRP), a povećali indikatori vaskularne endotelne funkcije kao što je oslobađanje dušikovog oksida, što ukazuje na poboljšanje vaskularnog zdravlja i pomaže u prevenciji kardiovaskularnih bolesti.
Zaključak
Tizepatid pokazuje značajan potencijal u liječenju gojaznosti istovremeno djelujući na GIP i GLP-1 receptore. Ne samo da efikasno potiče gubitak težine, već i poboljšava metaboličke pokazatelje kao što su nivo glukoze u krvi i lipida, istovremeno pružajući kardiovaskularnu zaštitu. Svojim višestrukim mehanizmima djelovanja nudi novu opciju liječenja gojaznosti i povezanih stanja.
Izvori
[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Farmakoterapija gojaznosti: inkretinsko djelovanje u centralnom nervnom sistemu[J]. Trendovi u farmakološkim naukama, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
[2] Jensen TL, Nden ABO, Karstoft K, et al. Tirzepatid. Dvostruki agonist GLP-1/GIP receptora, Liječenje dijabetesa tipa 2 i gojaznosti[J]. Droge budućnosti, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB, et al. Tirzepatid je neuravnotežen i pristrasan dvostruki agonist GIP i GLP-1 receptora[J]. Jci Insight, 2020, 5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
[4] Bastin M, Andreelli F. Dvostruki agonisti GIP-GLP1 receptora u liječenju dijabetesa tipa 2: Kratak pregled novih podataka i terapeutskog potencijala[J]. Metabolički sindrom dijabetesa i gojaznost – ciljevi i terapija, 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.
Proizvod dostupan samo za istraživačku upotrebu:
