Від Cocer Peptides       13 днів тому

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.

Ожиріння стає все більш серйозною глобальною проблемою, яка впливає не лише на фізичне здоров’я, але й тісно пов’язана з такими хронічними захворюваннями, як серцево-судинні захворювання та метаболізм 2 типу. Пошук безпечних і ефективних методів схуднення був ключовим напрямком медичних досліджень. Тизепатид — це препарат, який діє на подвійні рецептори, що пропонує новий підхід до лікування ожиріння.

Рисунок 1: Структура та початкові етапи молекулярної передачі сигналів через GIPR та GLP1R у подвійних агоністах GIPR–GLP1R RG7697–NNCO90-2746 та LY3298176.

Механізм подвійного агонізму рецепторів тизепатиду

(1) Механізм агоніста рецептора GIP

Фізіологічні основи рецептора GIP

Рецептор GIP — це спеціалізований клітинний рецептор, який міститься в багатьох органах, включаючи підшлункову залозу, жирову тканину, печінку та м’язи. На поверхні β-клітин острівців підшлункової залози, коли гормон GIP зв’язується з цим рецептором, він активує внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, що призводить до підвищення рівня внутрішньоклітинного цАМФ. Потім цАМФ активує протеїнкіназу А, яка через серію реакцій сприяє секреції інсуліну.

У жировій тканині активація рецептора GIP регулює метаболізм адипоцитів. Він сприяє поглинанню глюкози адипоцитами, збільшує синтез і зберігання жирних кислот і пригнічує ліполіз. Дослідження показують, що цей процес може бути пов’язаний зі збільшенням кількості транспортерів глюкози (GLUT4), які полегшують надходження глюкози в адипоцити, забезпечуючи сировину для синтезу жиру.

Вплив тизепатиду на рецептор GIP

Тизепатид має структуру, подібну до гормону GIP, і може специфічно зв’язуватися з рецепторами GIP і активувати їх. Порівняно з ендогенним GIP тизепатид має сильнішу спорідненість зв’язування з рецепторами, що забезпечує ефективнішу активацію сигнальних шляхів. Дослідження показали, що після зв’язування з рецепторами він може стійко підвищувати рівень цАМФ, тим самим більш значно сприяючи секреції інсуліну. У жировій тканині її точне регулювання метаболізму ліпідів після активації рецептора забезпечує як поглинання глюкози адипоцитами, так і збалансований синтез і зберігання жирних кислот, запобігаючи надмірному накопиченню жиру — критичному фактору для підтримки нормального метаболізму ліпідів.

Малюнок 2: Порівняльні ефекти RG7697/NNCO90-2746 і LY3298176 з клінічних випробувань, за винятком випадків, де вказано зірочками (продемонстровано лише на гризунах).

(2) Механізм активації рецептора GLP-1

Фізіологічні основи рецепторів GLP-1

Рецептор GLP-1 також є клітинним рецептором, переважно розподіленим у β-клітинах підшлункової залози, шлунково-кишковому тракті та мозку. У β-клітинах підшлункової залози GLP-1 зв’язується з рецептором і активує сигнальні шляхи для сприяння секреції інсуліну. На відміну від GIP, ефекти GLP-1 регулюються рівнями глюкози в крові: він сприяє секреції інсуліну, коли рівень глюкози в крові високий, і його вплив слабшає, коли рівень глюкози в крові нормальний, що робить його безпечнішим.

У шлунково-кишковому тракті активація рецептора GLP-1 подовжує затримку їжі в шлунку, запобігаючи швидким постпрандіальним стрибкам глюкози в крові, а також пригнічує секрецію шлункової кислоти, захищаючи слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. У мозку він діє на ділянки, що контролюють апетит, зменшуючи відчуття голоду та підвищуючи ситість, що призводить до зменшення споживання їжі.

Вплив тизепатиду на рецептор GLP-1

Тизепатид має сильну афінність зв’язування з рецепторами GLP-1, і після активації він викликає ефекти, подібні до ефектів ендогенного GLP-1. З точки зору регуляції рівня глюкози в крові, він сприяє секреції інсуліну на основі рівня глюкози в крові, тим самим краще контролюючи рівень глюкози в крові. У шлунково-кишковому тракті його ефект затримки спорожнення шлунка більш виражений, ніж у деяких традиційних препаратів. У мозку його ефект пригнічення апетиту більш стійкий, що ефективно сприяє втраті ваги.

(3) Синергічні ефекти подвійного рецепторного агонізму

Синергічні ефекти в регуляції рівня глюкози в крові

Тизепатид діє як на рецептори GIP, так і на GLP-1, що сприяє кращій регуляції рівня глюкози в крові. ГІП переважно швидко сприяє секреції інсуліну в ранньому постпрандіальному періоді, знижуючи піки рівня глюкози в крові; GLP-1 продовжує діяти протягом постпрандіального процесу, не тільки сприяючи секреції інсуліну, але й затримуючи спорожнення шлунка, зменшуючи споживання їжі та підтримуючи стабільний рівень глюкози в крові. Одночасна активація обох рецепторів призводить до більш оптимального постпрандіального контролю рівня глюкози в крові. Наприклад, у дослідах на тваринах з цукровим діабетом тизепатид зменшував підвищення рівня глюкози в крові після їжі більше, ніж препарати GIP або GLP-1 окремо, і рівень глюкози в крові повертався до норми швидше.

Синергічний вплив на енергетичний діабет

З точки зору енергетичного метаболізму агоністи GIP рецепторів сприяють поглинанню глюкози жировими клітинами, але під впливом тизепатиду синтез жиру не накопичується надмірно. У той же час агоністи рецепторів GLP-1 пригнічують апетит, підвищують насичення, зменшують споживання калорій і сприяють спалюванню жиру та витраті енергії. Ця подвійна дія врівноважує споживання та витрату енергії. Наприклад, в експериментах на тваринах із ожирінням після застосування тизепатиду протягом певного періоду часу маса тіла тварин зменшилася, жирові відкладення зменшилися, а основний метаболізм прискорився.

Рисунок 3: Відмінності між синергічними агоністами (химерами) і структурами злиття пептидів

Застосування тизепатиду в лікуванні ожиріння

(1) Ефекти втрати ваги

Докази доклінічних досліджень

Під час експериментів на тваринах у мишей із ожирінням, яким вводили тизепатид, спостерігалася поступова втрата ваги з часом із більш вираженим зниженням у порівнянні з контрольною групою. Аналіз жиру в організмі показав, що він не тільки зменшує жирову масу, але й покращує розподіл жиру, зменшуючи накопичення вісцерального жиру. Основні механізми подвійні: по-перше, активація рецептора GLP-1 пригнічує апетит шляхом інгібування центру голоду мозку; по-друге, сприяє спалюванню жиру і збільшує витрати енергії.

Докази клінічних випробувань

У клінічних випробуваннях, націлених на пацієнтів із ожирінням, тизепатид також продемонстрував хороший ефект зниження ваги. Кілька рандомізованих контрольованих досліджень показали, що після періоду лікування маса тіла пацієнтів значно зменшилася. Наприклад, у 24-тижневому дослідженні група лікування зазнала середньої втрати ваги приблизно на 10%, тоді як група плацебо показала незначні зміни. Крім того, окружність талії та стегон у пацієнтів також зменшилася, що свідчить про те, що це не тільки сприяє втраті ваги, але й покращує розподіл жиру та знижує ризик захворювань, пов’язаних із ожирінням.

(2) Покращення показників, пов'язаних з метаболічним синдромом

Покращена регуляція рівня глюкози в крові

Пацієнти з ожирінням часто мають проблеми з глюкозою в крові, а тизепатид покращує контроль рівня глюкози в крові, одночасно сприяючи втраті ваги. Під час клінічних випробувань у пацієнтів спостерігалося значне зниження рівня глюкози в крові натщесерце, глюкози в крові після прийому їжі та гемоглобіну A1c (показник тривалого контролю рівня глюкози в крові) після лікування. Це пояснюється тим, що він діє через подвійні рецепторні механізми, сприяючи секреції інсуліну та підвищуючи чутливість до інсуліну, а також затримуючи спорожнення шлунка та зменшуючи швидке всмоктування їжі. Порівняно з традиційними протидіабетичними препаратами, він не тільки знижує рівень глюкози в крові, але й сприяє втраті ваги, пропонуючи більші переваги для пацієнтів із ожирінням і метаболізмом.

Поліпшення регуляції ліпідів

Ожиріння часто супроводжується дисліпідемією, наприклад підвищенням тригліцеридів і низьким рівнем ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ). Тизепатид може регулювати ліпіди: після прийому у пацієнтів спостерігалося зниження рівня тригліцеридів і підвищення рівня ЛПВЩ. Це може бути пов’язано з його регуляцією метаболізму ліпідів, таким як сприяння поглинанню глюкози жировими клітинами, зменшення виділення жирних кислот і посилення окислення жиру, тим самим покращуючи ліпідний профіль і знижуючи ризик серцево-судинних захворювань.

(3) Потенційна користь для серцево-судинної системи

Регуляція артеріального тиску

Ожиріння є одним із факторів ризику гіпертонічної хвороби. Клінічні дослідження виявили, що після лікування тизепатидом у пацієнтів знижується як систолічний, так і діастолічний артеріальний тиск. Це може бути пов’язано зі втратою ваги та покращенням метаболізму: втрата ваги зменшує навантаження на серце, а покращення рівня глюкози та ліпідів у крові допомагає відновити здоров’я судин і зменшити опір судин. Крім того, його вплив на шлунково-кишковий тракт може опосередковано впливати на нейроендокринну регуляцію, тим самим регулюючи артеріальний тиск.

Судинні захисні ефекти

Хронічне запалення та окислювальний стрес є поширеними у пацієнтів із ожирінням, що може пошкодити ендотелій судин і сприяти розвитку атеросклерозу. Тизепатид захищає ендотелій судин, покращуючи метаболізм, зменшуючи виділення факторів запалення та знижуючи окислювальний стрес. Дослідження показують, що після лікування запальні маркери пацієнтів, такі як С-реактивний білок (СРБ), зменшилися, а показники функції судинного ендотелію, такі як виділення оксиду азоту, зросли, що вказує на покращення здоров’я судин і допомагає в профілактиці серцево-судинних захворювань.

Висновок

Тизепатид демонструє значний потенціал у лікуванні ожиріння, одночасно діючи на рецептори GIP і GLP-1. Він не тільки ефективно сприяє зниженню ваги, але й покращує метаболічні показники, такі як рівень глюкози в крові та рівень ліпідів, одночасно забезпечуючи захист серцево-судинної системи. Завдяки своїм багатогранним механізмам дії він пропонує новий варіант лікування ожиріння та пов’язаних із ним захворювань.

Джерела

[1] Boer GA, Hay DL, Tups A. Фармакотерапія ожиріння: дія інкретинів у центральній нервовій системі [J]. Тенденції у фармакологічних науках, 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.

[2] Дженсен Т.Л., Нден АВО, Карстофт К та ін. GLP-2. Подвійний агоніст рецептора GLP-1/GIP, лікування метаболізму 2 типу та ожиріння [J]. Ліки майбутнього, 2023. DOI:10.3389/fendo.2022.1004044

[3] Willard FS, Douros JD, Gabe MB та ін. GLP-2 є незбалансованим і упередженим подвійним агоністом рецепторів GIP і GLP-1 [J]. Jci Insight, 2020, 5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.

[4] Bastin M, Andreelli F. Подвійні агоністи GIP-GLP1-рецепторів у лікуванні діабету 2 типу: короткий огляд нових даних і терапевтичний потенціал [J]. Метаболічний синдром діабету та ожиріння – цілі та терапія, 2019, 12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438.

Продукт доступний лише для дослідницького використання: