Аутор Цоцер Пептидес 
пре 13 дана
СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.
Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.
Гојазност постаје све озбиљнији глобални проблем, који утиче не само на физичко здравље већ и уско повезан са хроничним болестима као што су кардиоваскуларне болести и дијабетес типа 2. Проналажење сигурних и ефикасних метода мршављења је кључни фокус медицинских истраживања. Тизепатид је лек који делује на двоструке рецепторе, нудећи нови приступ лечењу гојазности.
Слика 1: Структура и почетни кораци молекуларне сигнализације кроз ГИПР и ГЛП1Р у двоструким агонистима ГИПР–ГЛП1Р РГ7697–ННЦОО90-2746 и ЛИ3298176.
Тизепатидов механизам двоструких рецептора агониста
(1) Агонистички механизам ГИП рецептора
Физиолошка основа ГИП рецептора
ГИП рецептор је специјализовани ћелијски рецептор који се налази у више органа, укључујући панкреас, масно ткиво, јетру и мишиће. На површини β ћелија острваца панкреаса, када се ГИП хормон веже за овај рецептор, он активира интрацелуларне сигналне путеве, што доводи до повећања интрацелуларног цАМП нивоа. цАМП затим активира протеин киназу А, која низом реакција подстиче лучење инсулина.
У масном ткиву, активација ГИП рецептора регулише метаболизам адипоцита. Промовише узимање глукозе од стране адипоцита, повећава синтезу и складиштење масних киселина и инхибира липолизу. Истраживања сугеришу да овај процес може бити повезан са повећањем броја транспортера глукозе (ГЛУТ4), који олакшавају улазак глукозе у адипоците, обезбеђујући сировине за синтезу масти.
Ефекти тизепатида на ГИП рецептор
Тизепатид има структуру сличну ГИП хормону и може се специфично везати за ГИП рецепторе и активирати их. У поређењу са ендогеним ГИП, Тизепатид има јачи афинитет везивања за рецепторе, што омогућава ефикаснију активацију сигналних путева. Истраживања су показала да након везивања за рецепторе, може одрживо повећати нивое цАМП-а, чиме значајно подстиче лучење инсулина. У масном ткиву, његова прецизна регулација метаболизма липида након активације рецептора омогућава и узимање глукозе од стране адипоцита и уравнотежену синтезу и складиштење масних киселина, спречавајући прекомерну акумулацију масти – критични фактор у одржавању нормалног метаболизма липида.
Слика 2: Упоредни ефекти РГ7697/ННЦОО90-2746 и ЛИ3298176 из клиничких испитивања, осим где су звездице назначене (демонстрирано само код глодара).
(2) ГЛП-1 механизам за активирање рецептора
Физиолошке основе ГЛП-1 рецептора
ГЛП-1 рецептор је такође ћелијски рецептор примарно дистрибуиран у β ћелијама панкреаса, гастроинтестиналном тракту и мозгу. У β ћелијама панкреаса, ГЛП-1 се везује за рецептор и активира сигналне путеве за промовисање лучења инсулина. За разлику од ГИП-а, ефекти ГЛП-1 су регулисани нивоима глукозе у крви: он промовише лучење инсулина када је глукоза у крви висока, а његови ефекти слабе када је глукоза у крви нормална, што га чини сигурнијим.
У гастроинтестиналном тракту, активација ГЛП-1 рецептора продужава задржавање хране у желуцу, спречава брзе скокове глукозе у крви након оброка, а такође инхибира лучење желудачне киселине, штитећи гастроинтестиналну слузокожу. У мозгу делује на регионе који контролишу апетит, смањујући глад и повећавајући ситост, што доводи до смањеног уноса хране.
Ефекти тизепатида на ГЛП-1 рецептор
Тизепатид има јак афинитет везивања за ГЛП-1 рецепторе и након активације производи ефекте сличне онима код ендогеног ГЛП-1. У смислу регулације глукозе у крви, подстиче лучење инсулина на основу нивоа глукозе у крви, чиме се боље контролише глукоза у крви. У гастроинтестиналном тракту, његов ефекат одлагања пражњења желуца је израженији него код неких традиционалних лекова. У мозгу, његов ефекат сузбијања апетита је трајнији, ефикасно помаже при губитку тежине.
(3) Синергистички ефекти агонизма дуалног рецептора
Синергистички ефекти у регулацији глукозе у крви
Тизепатид делује на ГИП и ГЛП-1 рецепторе, што доводи до боље регулације глукозе у крви. ГИП првенствено брзо промовише секрецију инсулина у раном постпрандијалном периоду, смањујући врхове глукозе у крви; ГЛП-1 наставља да делује током постпрандијалног процеса, не само да промовише лучење инсулина, већ и одлаже пражњење желуца, смањује унос хране и одржава стабилан ниво глукозе у крви. Активирање оба рецептора истовремено доводи до оптималније постпрандијалне контроле глукозе у крви. На пример, у експериментима са дијабетесом на животињама, Тизепатид је смањио повећање глукозе у крви након оброка више него само ГИП или ГЛП-1 лекови, а глукоза у крви се брже вратила у нормалу.
Синергистички ефекти на енергетски метаболизам
Што се тиче енергетског метаболизма, агонисти ГИП рецептора промовишу узимање глукозе масним ћелијама, али под утицајем Тизепатида, синтеза масти се не акумулира претерано. У међувремену, агонисти ГЛП-1 рецептора потискују апетит, повећавају ситост, смањују унос калорија и подстичу сагоревање масти и потрошњу енергије. Ова двострука акција балансира унос и потрошњу енергије. На пример, у експериментима са гојазношћу на животињама, након употребе Тизепатида током одређеног временског периода, телесна тежина животиња се смањила, телесна масноћа смањена, а базални метаболизам се убрзао.
Слика 3: Разлике између синергистичких агониста (химера) и структура фузије пептида
Примена тизепатида у лечењу гојазности
(1) Ефекти губитка тежине
Докази из претклиничког истраживања
У експериментима на животињама, гојазни мишеви којима је даван Тизепатид показали су постепени губитак тежине током времена, са израженијим смањењем у поређењу са контролном групом. Анализа телесне масти открила је да не само да смањује масну масу већ и побољшава дистрибуцију масти, смањујући накупљање висцералне масти. Примарни механизми су двоструки: прво, активација ГЛП-1 рецептора потискује апетит инхибицијом центра за глад у мозгу; друго, промовише сагоревање масти и повећава потрошњу енергије.
Докази из клиничког испитивања
У клиничким испитивањима усмереним на гојазне пацијенте, Тизепатид је такође показао добре ефекте губитка тежине. Вишеструка рандомизована контролисана испитивања показала су да се након периода лечења телесна тежина пацијената значајно смањила. На пример, у 24-недељном испитивању, група која је лечена имала је просечан губитак тежине од приближно 10%, док је плацебо група показала мале промене. Поред тога, обим струка и кукова пацијената такође су се смањили, што указује да не само да подстиче губитак тежине, већ и побољшава дистрибуцију масти и смањује ризик од болести повезаних са гојазношћу.
(2) Побољшање индикатора повезаних са метаболичким синдромом
Побољшана регулација глукозе у крви
Гојазни пацијенти често имају проблеме са глукозом у крви, а Тизепатид побољшава контролу глукозе у крви истовремено промовишући губитак тежине. У клиничким испитивањима, пацијенти су имали значајно смањење глукозе у крви наташте, постпрандијалне глукозе у крви и хемоглобина А1ц (дугорочни индикатор контроле глукозе у крви) након третмана. То је зато што делује кроз механизме двоструких рецептора, промовишући лучење инсулина и повећавајући осетљивост на инсулин, док такође одлаже пражњење желуца и смањује брзу апсорпцију хране. У поређењу са традиционалним антидијабетичким лековима, не само да снижава ниво глукозе у крви, већ и промовише губитак тежине, нудећи веће користи за гојазне пацијенте са дијабетесом.
Побољшање регулације липида
Гојазност је често праћена дислипидемијом, као што су повишени триглицериди и низак ниво липопротеина високе густине (ХДЛ). Тизепатид може да регулише липиде: након примене, пацијенти су имали смањен ниво триглицерида и повећан ниво ХДЛ. Ово може бити повезано са његовом регулацијом метаболизма липида, као што је промовисање узимања глукозе у масним ћелијама, смањење ослобађања масних киселина и повећање оксидације масти, чиме се побољшава профил липида и смањује ризик од кардиоваскуларних болести.
(3) Потенцијалне користи за кардиоваскуларни систем
Регулација крвног притиска
Гојазност је један од фактора ризика за хипертензију. Клиничке студије су откриле да се након третмана Тизепатидом смањује систолни и дијастолни крвни притисак пацијената. Ово може бити повезано са губитком тежине и побољшаним метаболизмом: губитак тежине смањује оптерећење срца, а побољшани нивои глукозе и липида у крви помажу у обнављању васкуларног здравља и смањењу васкуларног отпора. Поред тога, његови ефекти на гастроинтестинални тракт могу индиректно утицати на неуроендокрину регулацију, чиме се регулише крвни притисак.
Васкуларни заштитни ефекти
Хронична упала и оксидативни стрес су чести код гојазних пацијената, који могу оштетити васкуларни ендотел и подстаћи атеросклерозу. Тизепатид штити васкуларни ендотел побољшавањем метаболизма, смањењем ослобађања инфламаторних фактора и снижавањем оксидативног стреса. Истраживања показују да су након третмана инфламаторни маркери пацијената као што је Ц-реактивни протеин (ЦРП) смањени, а индикатори функције васкуларног ендотела, као што је ослобађање азотног оксида, повећани, што указује на побољшање васкуларног здравља и помаже у превенцији кардиоваскуларних болести.
Закључак
Тизепатид показује значајан потенцијал у лечењу гојазности тако што истовремено делује на ГИП и ГЛП-1 рецепторе. Не само да ефикасно промовише губитак тежине, већ и побољшава метаболичке индикаторе као што су ниво глукозе у крви и липида, истовремено пружајући кардиоваскуларну заштиту. Кроз своје вишеструке механизме деловања, нуди нову опцију лечења гојазности и повезаних стања.
Извори
[1] Боер ГА, Хаи ДЛ, Тупс А. Фармакотерапија гојазности: деловање инкретина у централном нервном систему [Ј]. Трендс ин Пхармацологицал Сциенцес, 2023,44(1):50-63.ДОИ:10.1016/ј.типс.2022.11.001.
[2] Јенсен ТЛ, Нден АБО, Карстофт К, ет ал. Тирзепатид. Двоструки агонист ГЛП-1/ГИП рецептора, Лечење дијабетеса типа 2 и гојазности[Ј]. Другс оф тхе Футуре, 2023. ДОИ:10.3389/фендо.2022.1004044
[3] Виллард ФС, Доурос ЈД, Габе МБ, ет ал. Тирзепатид је неуравнотежен и пристрасан двоструки агонист ГИП и ГЛП-1 рецептора[Ј]. Јци Инсигхт, 2020, 5(17).ДОИ:10.1172/јци.инсигхт.140532.
[4] Бастин М, Андреели Ф. Двоструки агонисти ГИП-ГЛП1 рецептора у лечењу дијабетеса типа 2: Кратак преглед нових података и терапеутског потенцијала[Ј]. Метаболички синдром дијабетеса и гојазност – циљеви и терапија, 2019, 12:1973-1985.ДОИ:10.2147/ДМСО.С191438.
Производ доступан само за истраживачку употребу:
