โดย Cocer Peptides 
13 วันที่แล้ว
บทความและข้อมูลผลิตภัณฑ์ทั้งหมดที่มีให้บนเว็บไซต์นี้มีไว้เพื่อการเผยแพร่ข้อมูลและวัตถุประสงค์ทางการศึกษาเท่านั้น
ผลิตภัณฑ์ที่นำเสนอบนเว็บไซต์นี้มีจุดประสงค์เพื่อการวิจัยในหลอดทดลองเท่านั้น การวิจัยนอกร่างกาย (ละติน: *ในแก้ว* หมายถึงเครื่องแก้ว) ดำเนินการนอกร่างกายมนุษย์ ผลิตภัณฑ์เหล่านี้ไม่ใช่เภสัชภัณฑ์ ไม่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และจะต้องไม่ใช้เพื่อป้องกัน บำบัด หรือรักษาโรคประจำตัว โรค หรือการเจ็บป่วยใดๆ กฎหมายห้ามโดยเด็ดขาดในการแนะนำผลิตภัณฑ์เหล่านี้เข้าสู่ร่างกายมนุษย์หรือสัตว์ในรูปแบบใด ๆ
โรคอ้วนกำลังกลายเป็นปัญหาระดับโลกที่ร้ายแรงมากขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งไม่เพียงส่งผลกระทบต่อสุขภาพกายเท่านั้น แต่ยังเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับโรคเรื้อรัง เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด และกระบวนการเผาผลาญประเภทที่ 2 การหาวิธีลดน้ำหนักที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพเป็นจุดสนใจหลักของการวิจัยทางการแพทย์ Tizepatide เป็นยาที่ออกฤทธิ์กับตัวรับคู่ ซึ่งเป็นแนวทางใหม่ในการรักษาโรคอ้วน
รูปที่ 1: โครงสร้างและขั้นตอนเริ่มต้นของการส่งสัญญาณระดับโมเลกุลผ่าน GIPR และ GLP1R ใน GIPR – GLP1R dual agonists RG7697 – NNCOO90-2746 และ LY3298176
กลไกตัวเอกตัวรับตัวรับคู่ของ Tizepatide
(1) กลไกตัวเอกของตัวรับ GIP
พื้นฐานทางสรีรวิทยาของตัวรับ GIP
ตัวรับ GIP คือตัวรับเซลล์เฉพาะที่พบในอวัยวะต่างๆ รวมถึงตับอ่อน เนื้อเยื่อไขมัน ตับ และกล้ามเนื้อ บนพื้นผิวของเซลล์ β เกาะตับอ่อน เมื่อฮอร์โมน GIP จับกับตัวรับนี้ มันจะกระตุ้นวิถีการส่งสัญญาณภายในเซลล์ ส่งผลให้ระดับแคมป์ภายในเซลล์เพิ่มขึ้น จากนั้นแคมป์จะกระตุ้นโปรตีนไคเนสเอ ซึ่งส่งเสริมการหลั่งอินซูลินผ่านปฏิกิริยาต่างๆ มากมาย
ในเนื้อเยื่อไขมัน การกระตุ้นการทำงานของตัวรับ GIP จะควบคุมการเผาผลาญไขมัน ส่งเสริมการดูดซึมกลูโคสโดยเซลล์ไขมัน เพิ่มการสังเคราะห์และกักเก็บกรดไขมัน และยับยั้งการสลายไขมัน การวิจัยชี้ให้เห็นว่ากระบวนการนี้อาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนตัวขนส่งกลูโคส (GLUT4) ซึ่งช่วยให้กลูโคสเข้าสู่เซลล์ไขมัน ซึ่งเป็นวัตถุดิบสำหรับการสังเคราะห์ไขมัน
ผลกระทบของ Tizepatide ต่อตัวรับ GIP
Tizepatide มีโครงสร้างคล้ายกับฮอร์โมน GIP และสามารถจับและกระตุ้นตัวรับ GIP ได้โดยเฉพาะ เมื่อเปรียบเทียบกับ GIP ภายนอก Tizepatide มีความสัมพันธ์ผูกพันกับตัวรับที่แข็งแกร่งกว่า ทำให้เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น การวิจัยแสดงให้เห็นว่าหลังจากจับกับตัวรับแล้ว จะสามารถเพิ่มระดับแคมป์ได้อย่างยั่งยืน ซึ่งจะช่วยส่งเสริมการหลั่งอินซูลินได้อย่างมีนัยสำคัญยิ่งขึ้น ในเนื้อเยื่อไขมัน การควบคุมเมแทบอลิซึมของไขมันอย่างแม่นยำหลังจากการกระตุ้นตัวรับทำให้ทั้งการดูดซึมกลูโคสโดยเซลล์ไขมัน และการสังเคราะห์และการเก็บกรดไขมันอย่างสมดุล ป้องกันการสะสมของไขมันมากเกินไป ซึ่งเป็นปัจจัยสำคัญในการรักษาระดับเมแทบอลิซึมของไขมันให้เป็นปกติ
รูปที่ 2: ผลเปรียบเทียบของ RG7697/NNCOO90-2746 และ LY3298176 จากการทดลองทางคลินิก ยกเว้นในกรณีที่เครื่องหมายดอกจันระบุ (แสดงให้เห็นในสัตว์ฟันแทะเท่านั้น)
(2) กลไกการเปิดใช้งานรีเซพเตอร์ GLP-1
พื้นฐานทางสรีรวิทยาของตัวรับ GLP-1
ตัวรับ GLP-1 ยังเป็นตัวรับเซลล์ที่กระจายอยู่ในเซลล์ β ของตับอ่อน, ระบบทางเดินอาหาร และสมองเป็นหลัก ในเซลล์ β ของตับอ่อน GLP-1 จับกับตัวรับและกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณเพื่อส่งเสริมการหลั่งอินซูลิน ซึ่งแตกต่างจาก GIP ผลกระทบของ GLP-1 ถูกควบคุมโดยระดับน้ำตาลในเลือด: ช่วยส่งเสริมการหลั่งอินซูลินเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดสูง และผลกระทบจะลดลงเมื่อระดับน้ำตาลในเลือดเป็นปกติ ทำให้ปลอดภัยยิ่งขึ้น
ในระบบทางเดินอาหาร การเปิดใช้งานตัวรับ GLP-1 จะช่วยยืดอายุการกักเก็บอาหารในกระเพาะอาหาร ป้องกันการเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือดภายหลังตอนกลางวันอย่างรวดเร็ว และยังยับยั้งการหลั่งกรดในกระเพาะอาหาร ปกป้องเยื่อเมือกในทางเดินอาหาร ในสมอง มันทำหน้าที่ในบริเวณที่ควบคุมความอยากอาหาร ลดความหิว และเพิ่มความอิ่ม ส่งผลให้การบริโภคอาหารลดลง
ผลกระทบของ Tizepatide ต่อตัวรับ GLP-1
Tizepatide มีความสัมพันธ์ผูกพันที่แข็งแกร่งกับตัวรับ GLP-1 และเมื่อเปิดใช้งาน มันจะให้ผลที่คล้ายคลึงกับ GLP-1 ภายนอก ในแง่ของการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด จะส่งเสริมการหลั่งอินซูลินตามระดับน้ำตาลในเลือด จึงควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ดีขึ้น ในระบบทางเดินอาหาร ผลกระทบของการชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหารออกไปจะเด่นชัดมากกว่ายาแผนโบราณบางชนิด ในสมอง ฤทธิ์ระงับความอยากอาหารจะคงอยู่นานขึ้น และช่วยลดน้ำหนักได้อย่างมีประสิทธิภาพ
(3) ผลเสริมฤทธิ์กันของ Agonism ตัวรับคู่
ผลเสริมฤทธิ์กันในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด
Tizepatide ออกฤทธิ์ทั้งตัวรับ GIP และ GLP-1 ส่งผลให้ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ดีขึ้น GIP ส่งเสริมการหลั่งอินซูลินอย่างรวดเร็วในช่วงหลังตอนกลางวันเป็นหลัก ซึ่งช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดสูงสุด GLP-1 ยังคงออกฤทธิ์ตลอดกระบวนการภายหลังตอนกลางวัน ไม่เพียงแต่ส่งเสริมการหลั่งอินซูลินเท่านั้น แต่ยังช่วยชะลอการขับถ่ายในกระเพาะอาหาร ลดการรับประทานอาหาร และรักษาระดับน้ำตาลในเลือดให้คงที่ การเปิดใช้งานตัวรับทั้งสองพร้อมกันส่งผลให้การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดภายหลังตอนกลางวันมีความเหมาะสมยิ่งขึ้น ตัวอย่างเช่น ในการทดลองในสัตว์ที่เป็นโรคเบาหวาน Tizepatide ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดที่เพิ่มขึ้นภายหลังตอนกลางวันมากกว่ายา GIP หรือ GLP-1 เพียงอย่างเดียว และระดับน้ำตาลในเลือดกลับสู่ภาวะปกติได้เร็วขึ้น
ผลเสริมฤทธิ์ต่อการเผาผลาญพลังงาน
ในแง่ของการเผาผลาญพลังงาน ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GIP ส่งเสริมการดูดซึมกลูโคสโดยเซลล์ไขมัน แต่ภายใต้อิทธิพลของ Tizepatide การสังเคราะห์ไขมันจะไม่สะสมมากเกินไป ในขณะเดียวกัน ตัวเร่งปฏิกิริยาตัวรับ GLP-1 จะระงับความอยากอาหาร เพิ่มความอิ่ม ลดปริมาณแคลอรี่ และส่งเสริมการเผาผลาญไขมันและการใช้พลังงาน การกระทำแบบคู่นี้ช่วยรักษาสมดุลของการบริโภคพลังงานและค่าใช้จ่าย ตัวอย่างเช่น ในการทดลองกับสัตว์ที่เป็นโรคอ้วน หลังจากใช้ Tizepatide เป็นระยะเวลาหนึ่ง น้ำหนักตัวของสัตว์ก็ลดลง ไขมันในร่างกายลดลง และการเผาผลาญพื้นฐานจะเร็วขึ้น
รูปที่ 3: ความแตกต่างระหว่างตัวเอกที่เสริมฤทธิ์กัน (ไคเมรา) และโครงสร้างฟิวชั่นเปปไทด์
การประยุกต์ใช้ Tizepatide ในการรักษาโรคอ้วน
(1) ผลการลดน้ำหนัก
หลักฐานการวิจัยพรีคลินิก
ในการทดลองในสัตว์ทดลอง หนูอ้วนที่ได้รับยา Tizepatide พบว่าน้ำหนักลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไปเมื่อเวลาผ่านไป โดยลดลงอย่างเห็นได้ชัดมากกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม การวิเคราะห์ไขมันในร่างกายพบว่าไม่เพียงแต่ลดมวลไขมันเท่านั้น แต่ยังช่วยเพิ่มการกระจายตัวของไขมัน ลดการสะสมของไขมันในอวัยวะภายในอีกด้วย กลไกหลักมีสองเท่า ประการแรก การกระตุ้นการทำงานของตัวรับ GLP-1 จะระงับความอยากอาหารโดยการยับยั้งศูนย์ความหิวของสมอง ประการที่สอง ส่งเสริมการเผาผลาญไขมันและเพิ่มการใช้พลังงาน
หลักฐานการทดลองทางคลินิก
ในการทดลองทางคลินิกที่มีเป้าหมายไปที่ผู้ป่วยโรคอ้วน Tizepatide ยังแสดงให้เห็นถึงผลการลดน้ำหนักที่ดีอีกด้วย การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมหลายรายการแสดงให้เห็นว่าหลังจากช่วงระยะเวลาของการรักษา น้ำหนักตัวของผู้ป่วยลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ตัวอย่างเช่น ในการทดลอง 24 สัปดาห์ กลุ่มที่ได้รับยาลดน้ำหนักโดยเฉลี่ยประมาณ 10% ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับยาหลอกมีการเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อย นอกจากนี้ รอบเอวและรอบสะโพกของผู้ป่วยยังลดลงอีกด้วย ซึ่งบ่งชี้ว่าไม่เพียงแต่ส่งเสริมการลดน้ำหนัก แต่ยังช่วยเพิ่มการกระจายไขมัน และลดความเสี่ยงของโรคที่เกี่ยวข้องกับโรคอ้วนอีกด้วย
(2) การปรับปรุงตัวบ่งชี้ที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการเมตาบอลิก
ปรับปรุงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด
ผู้ป่วยโรคอ้วนมักมีปัญหาระดับน้ำตาลในเลือด และ Tizepatide ช่วยปรับปรุงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในขณะที่ส่งเสริมการลดน้ำหนัก ในการทดลองทางคลินิก ผู้ป่วยพบว่าระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร ระดับน้ำตาลในเลือดภายหลังตอนกลางวัน และฮีโมโกลบิน A1c (ตัวบ่งชี้การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดในระยะยาว) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังการรักษา เนื่องจากมันออกฤทธิ์ผ่านกลไกตัวรับคู่ ส่งเสริมการหลั่งอินซูลิน และเพิ่มความไวของอินซูลิน ในขณะเดียวกันก็ชะลอการขับออกในกระเพาะอาหารและลดการดูดซึมอาหารอย่างรวดเร็ว เมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านเบาหวานแบบดั้งเดิม ไม่เพียงแต่ช่วยลดระดับน้ำตาลในเลือดเท่านั้น แต่ยังช่วยลดน้ำหนักอีกด้วย ซึ่งให้ประโยชน์มากกว่าสำหรับผู้ป่วยโรคอ้วนที่มีระบบการเผาผลาญ
การปรับปรุงการควบคุมไขมัน
โรคอ้วนมักมาพร้อมกับภาวะไขมันผิดปกติ เช่น ไตรกลีเซอไรด์ที่เพิ่มขึ้น และระดับไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL) ต่ำ Tizepatide สามารถควบคุมไขมันได้: หลังการให้ยา ผู้ป่วยพบว่าระดับไตรกลีเซอไรด์ลดลงและเพิ่มระดับ HDL สิ่งนี้อาจเกี่ยวข้องกับการควบคุมการเผาผลาญไขมัน เช่น การส่งเสริมการดูดซึมกลูโคสโดยเซลล์ไขมัน ลดการปล่อยกรดไขมัน และเพิ่มการเกิดออกซิเดชันของไขมัน ซึ่งจะช่วยปรับปรุงโปรไฟล์ของไขมันและลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ
(3) ประโยชน์ที่เป็นไปได้สำหรับระบบหัวใจและหลอดเลือด
การควบคุมความดันโลหิต
โรคอ้วนเป็นปัจจัยเสี่ยงประการหนึ่งสำหรับความดันโลหิตสูง การศึกษาทางคลินิกพบว่าหลังการรักษาด้วย Tizepatide ความดันโลหิตซิสโตลิกและไดแอสโตลิกของผู้ป่วยจะลดลงทั้งคู่ สิ่งนี้อาจเกี่ยวข้องกับการลดน้ำหนักและการเผาผลาญที่ดีขึ้น การลดน้ำหนักช่วยลดภาระของหัวใจ และระดับน้ำตาลในเลือดและไขมันในเลือดที่ดีขึ้นช่วยฟื้นฟูสุขภาพของหลอดเลือดและลดความต้านทานของหลอดเลือด นอกจากนี้ ผลกระทบของมันต่อระบบทางเดินอาหารอาจส่งผลทางอ้อมต่อการควบคุมระบบประสาทต่อมไร้ท่อ ซึ่งจะเป็นการควบคุมความดันโลหิต
ผลการป้องกันหลอดเลือด
การอักเสบเรื้อรังและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเป็นเรื่องปกติในผู้ป่วยโรคอ้วน ซึ่งสามารถทำลายเอ็นโดทีเลียมของหลอดเลือดและส่งเสริมภาวะหลอดเลือดแข็งตัวได้ Tizepatide ช่วยปกป้องเยื่อบุหลอดเลือดโดยการปรับปรุงการเผาผลาญ ลดการปลดปล่อยปัจจัยการอักเสบ และลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน การศึกษาพบว่าหลังการรักษา เครื่องหมายการอักเสบของผู้ป่วย เช่น C-reactive Protein (CRP) ลดลง และตัวชี้วัดการทำงานของหลอดเลือด เช่น การปล่อยไนตริกออกไซด์เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ถึงสุขภาพหลอดเลือดที่ดีขึ้น และช่วยในการป้องกันโรคหัวใจและหลอดเลือด
บทสรุป
Tizepatide แสดงให้เห็นถึงศักยภาพที่สำคัญในการรักษาโรคอ้วนโดยออกฤทธิ์พร้อมกันกับตัวรับ GIP และ GLP-1 ไม่เพียงแต่ส่งเสริมการลดน้ำหนักอย่างมีประสิทธิภาพ แต่ยังปรับปรุงตัวชี้วัดการเผาผลาญ เช่น ระดับน้ำตาลในเลือดและระดับไขมัน ในขณะเดียวกันก็ให้การปกป้องหัวใจและหลอดเลือด ด้วยกลไกการออกฤทธิ์ที่หลากหลาย ทำให้มีทางเลือกใหม่ในการรักษาโรคอ้วนและอาการอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง
แหล่งที่มา
(1) Boer GA, Hay DL, Tups A. เภสัชบำบัดโรคอ้วน: เพิ่มการกระทำในระบบประสาทส่วนกลาง [J] แนวโน้มทางเภสัชวิทยา 2023,44(1):50-63.DOI:10.1016/j.tips.2022.11.001.
(2) เจนเซ่น TL, Nden ABO, Karstoft K และคณะ เทอร์เซปาติด ตัวเอกของตัวรับ GLP-1/GIP แบบคู่, การรักษาเมแทบอลิซึมประเภท 2 และโรคอ้วน[J] ยาแห่งอนาคต 2023 DOI:10.3389/fendo.2022.1004044
[3] วิลลาร์ด FS, Douros JD, Gabe MB, และคณะ Tirzepatid เป็นตัวรับ GIP และ GLP-1 receptor agonist [J] ที่ไม่สมดุลและเอนเอียง Jci Insight, 2020,5(17).DOI:10.1172/jci.insight.140532.
(4) Bastin M, Andreelli F. Agonists ตัวรับ GIP-GLP1 แบบคู่ในการรักษาการเผาผลาญประเภท 2: การทบทวนสั้น ๆ เกี่ยวกับข้อมูลที่เกิดขึ้นใหม่และศักยภาพในการรักษา [J] การเผาผลาญอาหาร กลุ่มอาการเมตาบอลิซึมและโรคอ้วน-เป้าหมายและการบำบัด 2019,12:1973-1985.DOI:10.2147/DMSO.S191438
สินค้าสำหรับใช้ในการวิจัยเท่านั้น:
