โดย Cocer Peptides 
27 วันที่ผ่านมา
บทความและข้อมูลผลิตภัณฑ์ทั้งหมดที่มีให้บนเว็บไซต์นี้มีไว้เพื่อการเผยแพร่ข้อมูลและวัตถุประสงค์ทางการศึกษาเท่านั้น
ผลิตภัณฑ์ที่นำเสนอบนเว็บไซต์นี้มีจุดประสงค์เพื่อการวิจัยในหลอดทดลองเท่านั้น การวิจัยนอกร่างกาย (ละติน: *ในแก้ว* หมายถึงเครื่องแก้ว) ดำเนินการนอกร่างกายมนุษย์ ผลิตภัณฑ์เหล่านี้ไม่ใช่เภสัชภัณฑ์ ไม่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) และจะต้องไม่ใช้เพื่อป้องกัน บำบัด หรือรักษาโรคประจำตัว โรค หรือการเจ็บป่วยใดๆ กฎหมายห้ามโดยเด็ดขาดในการแนะนำผลิตภัณฑ์เหล่านี้เข้าสู่ร่างกายมนุษย์หรือสัตว์ในรูปแบบใด ๆ
ภาพรวม
ความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันที่เกิดจากการติดเชื้อเอชไอวีและการรักษาด้วยยาต้านไวรัส (ART) ก่อให้เกิดความท้าทายร้ายแรงต่อสุขภาพและคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยเอชไอวี ความผิดปกติเหล่านี้แสดงออกในรูปแบบต่าง ๆ เช่น lipoatrophy และ lipohypertrophy โดยมีการสะสมของเนื้อเยื่อไขมันในอวัยวะภายใน (VAT) มากเกินไปอย่างเห็นได้ชัดเป็นพิเศษ การเพิ่มภาษีมูลค่าเพิ่มไม่เพียงส่งผลต่อรูปลักษณ์ภายนอกของผู้ป่วยเท่านั้น แต่ยังเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับภาวะแทรกซ้อนทางเมตาบอลิซึมที่รุนแรง รวมถึงโรคหลอดเลือดหัวใจ การดื้อต่ออินซูลิน และโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD) ซึ่งก่อให้เกิดภัยคุกคามร้ายแรงต่อการอยู่รอดและสถานะสุขภาพของผู้ป่วยในระยะยาว
Tesamoreli ซึ่งเป็นฮอร์โมนสังเคราะห์ที่ปล่อยฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GHRH) เสนอความหวังใหม่ในการรักษาความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันในผู้ป่วยเอชไอวี มันจับกับตัวรับ GHRH ในต่อมใต้สมองส่วนหน้าโดยเฉพาะ กระตุ้นการสังเคราะห์และปล่อยฮอร์โมนการเจริญเติบโตภายนอก (GH) ได้อย่างมีประสิทธิภาพ GH มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญไขมันในร่างกายมนุษย์ ส่งเสริมการสลายไขมัน เพิ่มการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน และควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมัน จึงออกฤทธิ์เชิงบวกต่อการเผาผลาญไขมัน กลไกการออกฤทธิ์ที่เป็นเอกลักษณ์นี้ช่วยให้ Tesamoreli สามารถช่วยปรับปรุงความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันในผู้ป่วย HIV
รูปที่ 1 สคีมาการวิเคราะห์ มีการตรวจสอบโปรตีนในพลาสมาทั้งหมด 9 รายการ ซึ่งสอดคล้องกับยีนชั้นนำด้านบนภายในวิถีทางของยีนตับที่ได้รับการปรับค่าอย่างแตกต่างโดยเทซาโมเรลิน
กลไกการออกฤทธิ์ของเทซาโมเรลีต่อการเผาผลาญไขมันในเอชไอวี
ผู้ป่วย
การควบคุมแกนปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้ายฮอร์โมนการเจริญเติบโต
Tesamoreli จับกับตัวรับ GHRH บนเยื่อหุ้มเซลล์ของต่อมใต้สมองส่วนหน้า เปิดใช้งานเส้นทางการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับตัวรับ เช่น วิถีการส่งสัญญาณ JAK-STAT กระบวนการกระตุ้นนี้ส่งเสริมการสังเคราะห์และการปลดปล่อยฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) โดยต่อมใต้สมองส่วนหน้า หลังจากเข้าสู่กระแสเลือดไปถึงอวัยวะเป้าหมาย เช่น ตับ กระตุ้นให้ตับสังเคราะห์และหลั่งอินซูลิน-ไลค์ โกรท แฟคเตอร์-1 (IGF-1) IGF-1 ทำหน้าที่เป็นตัวกลางสำคัญของผลการเผาผลาญของ GH และมีบทบาทสำคัญในการเผาผลาญไขมัน IGF-1 สามารถกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ PI3K-AKT ยับยั้งการตายของเซลล์ไขมัน และรักษาการทำงานของเซลล์ไขมันให้เป็นปกติ นอกจากนี้ยังส่งเสริมการดูดซึมและออกซิเดชันของกรดไขมันโดยเซลล์ไขมัน ซึ่งช่วยลดการสะสมไขมันภายในเซลล์ ในผู้ป่วย HIV การทำงานของแกนปัจจัยการเจริญเติบโตที่คล้ายฮอร์โมนการเจริญเติบโตมักจะบกพร่องเนื่องจากตัวโรคและผลของการรักษาด้วยยาต้านไวรัส (ART) Tesamoreli สามารถกระตุ้นแกนนี้เพื่อฟื้นฟูฟังก์ชันการควบคุมการเผาผลาญไขมันตามปกติ
ผลโดยตรงต่อการเผาผลาญไขมัน
ส่งเสริมการสลายไขมัน: Tesamoreli สามารถควบคุมการแสดงออกและกิจกรรมของไลเปสที่ไวต่อฮอร์โมน (HSL) ในเซลล์ไขมัน HSL เป็นเอนไซม์สำคัญในการสลายไขมัน โดยกระตุ้นการไฮโดรไลซิสของไตรกลีเซอไรด์ให้เป็นกลีเซอรอลและกรดไขมัน จึงส่งเสริมการเผาผลาญไขมันแบบ catabolic ในหลอดทดลอง การเพิ่ม Tesamoreli ลงใน adipocytes ที่เพาะเลี้ยงจะช่วยเพิ่มกิจกรรม HSL อย่างมีนัยสำคัญและเพิ่มการปล่อยกรดไขมันอย่างเห็นได้ชัด Tesamoreli ยังสามารถกระตุ้น HSL ทางอ้อมได้ด้วยการควบคุมเส้นทางการส่งสัญญาณ cyclic AMP (cAMP) -protein kinase A (PKA) ซึ่งส่งเสริมการสลายไขมันต่อไป ในผู้ป่วย HIV ผลส่งเสริมการสลายไขมันนี้จะช่วยลดการสะสมไขมันส่วนเกิน โดยเฉพาะอย่างยิ่งการลดไขมันในอวัยวะภายใน จึงปรับปรุงการกระจายไขมันที่ผิดปกติในผู้ป่วย
การควบคุมการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน: Tesamoreli ช่วยเพิ่มการทำงานของเอนไซม์หลักที่เกี่ยวข้องกับการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมันภายใน adipocytes เช่น carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1) CPT1 เป็นเอนไซม์จำกัดอัตราสำหรับการเข้าสู่ไมโตคอนเดรียของกรดไขมันเพื่อการเกิดออกซิเดชันด้วยเบต้า และกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของมันส่งเสริมการสลายกรดไขมันออกซิเดชันภายในไมโตคอนเดรีย โดยให้พลังงานแก่เซลล์ Tesamoreli ยังสามารถควบคุมการแสดงออกของเอนไซม์และสารขนส่งอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับกรดไขมัน β-ออกซิเดชัน เช่น acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) และตัวขนส่งกรดไขมัน 1 (FATP1) ซึ่งช่วยเพิ่มประสิทธิภาพกระบวนการเมตาบอลิซึมของกรดไขมันให้เหมาะสมยิ่งขึ้น ด้วยการส่งเสริมการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน Tesamoreli สามารถลดการสะสมไขมันภายในเซลล์ และปรับปรุงความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันในผู้ป่วย HIV
การควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญไขมัน
มีอิทธิพลต่อยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างไขมัน: Tesamoreli สามารถยับยั้งการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างไขมัน เช่น peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) และ CCAAT/enhancer-binding โปรตีน α (C/EBPα) PPARγ เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่สำคัญในการสร้างความแตกต่างของเซลล์ไขมันและการสร้างไขมัน โดยส่งเสริมการสร้างความแตกต่างของไฟโบรบลาสต์ให้เป็นเซลล์ไขมันที่โตเต็มที่ และกระตุ้นการแสดงออกของชุดของยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างไขมัน เช่น โปรตีนที่จับกับกรดไขมัน 4 (FABP4) และการสังเคราะห์กรดไขมัน (FAS) C/EBPαยังมีบทบาทสำคัญในการสร้างความแตกต่างของ adipocyte และ adipogenesis โดยการยับยั้งการแสดงออกของ PPARγ และ C/EBPα นั้น Tesamoreli จะลดการสร้างความแตกต่างของ adipocyte และ adipogenesis ซึ่งช่วยลดการสะสมไขมันในร่างกาย ในผู้ป่วย HIV ผลกระทบด้านกฎระเบียบต่อยีนที่เกี่ยวข้องกับการสร้างไขมันนี้จะช่วยแก้ไขการผลิตไขมันส่วนเกินที่เกิดจากการเผาผลาญไขมันที่ผิดปกติ
รูปที่ 2 ความสัมพันธ์ของการเปลี่ยนแปลงในพลาสมา VEGFA และ CSF1 กับการเปลี่ยนแปลงคะแนน NAS ในผู้เข้าร่วมที่ได้รับการรักษาด้วย Tesamoreli
การควบคุมการขนส่งไขมันและยีนเมแทบอลิซึม: Tesamoreli สามารถควบคุมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งไขมันและเมแทบอลิซึม เช่น สมาชิกของตระกูลอะโพลิโพโปรตีน (Apo) ApoB เป็น apolipoprotein หลักของไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำมาก (VLDL) และไลโปโปรตีนความหนาแน่นต่ำ (LDL) และระดับการแสดงออกของมันมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับระดับ VLDL และ LDL ในพลาสมา Tesamoreli สามารถลดการแสดงออกของ ApoB ลดการสังเคราะห์และการหลั่งของ VLDL และ LDL ซึ่งจะช่วยลดระดับไลโปโปรตีนในหลอดเลือดในพลาสมา นอกจากนี้ Tesamoreli ยังสามารถควบคุมการแสดงออกของ ApoA-I ซึ่งเป็นอะโพลิโพโปรตีนหลักของไลโปโปรตีนความหนาแน่นสูง (HDL) การแสดงออกของ ApoA-I ที่เพิ่มขึ้นช่วยยกระดับ HDL ส่งเสริมการขนส่งโคเลสเตอรอลแบบย้อนกลับ และลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือด ในผู้ป่วย HIV ซึ่งความผิดปกติของการเผาผลาญไขมันมักมาพร้อมกับความผิดปกติของการเผาผลาญไขมัน ผลกระทบด้านกฎระเบียบของ Tesamoreli ต่อการขนส่งไขมันและยีนเมแทบอลิซึมสามารถช่วยปรับปรุงโปรไฟล์ไขมันของผู้ป่วยได้
ผลเฉพาะของ Tesamoreli ต่อการเผาผลาญไขมันในผู้ป่วย HIV
การลดเนื้อเยื่อไขมันอวัยวะภายใน (VAT)
Tesamoreli ลดภาษีมูลค่าเพิ่มในผู้ป่วย HIV อย่างมีนัยสำคัญ ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วย HIV ผู้เข้าร่วมได้รับการสุ่มให้ได้รับ Tesamoreli 2 มก. ทุกวันหรือยาหลอกเป็นเวลา 26 สัปดาห์ ในกลุ่มการรักษา Tesamoreli ผู้ป่วยแสดงการลดภาษีมูลค่าเพิ่มอย่างมีนัยสำคัญ และการลดลงนี้พบได้ในผู้ป่วยที่มีลักษณะพื้นฐานที่แตกต่างกัน (เช่น มีหรือไม่มีไขมันที่คอหลัง) สำหรับผู้ตอบแบบสอบถามของ Tesamoreli (หมายถึงผู้ป่วยที่มีภาษีมูลค่าเพิ่มลดลงอย่างน้อย 8% และผู้ที่ปฏิบัติตามการรักษา) ภาษีมูลค่าเพิ่มลดลงอย่างมีนัยสำคัญโดยไม่คำนึงถึงการมีไขมันที่คอและหลัง และไม่มีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างทั้งสองกลุ่ม (P = 0.657) สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า Tesamoreli มีประสิทธิภาพในวงกว้างในการลดภาษีมูลค่าเพิ่มในผู้ป่วย HIV โดยไม่ขึ้นอยู่กับการมีไขมันที่หลังคอ การลดภาษีมูลค่าเพิ่มไม่เพียงแต่ปรับปรุงรูปลักษณ์ภายนอกของผู้ป่วยเท่านั้น แต่ยังช่วยลดความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนจากการเผาผลาญที่เกี่ยวข้องกับภาษีมูลค่าเพิ่ม เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด และการดื้อต่ออินซูลิน
ปรับปรุงการเผาผลาญไขมันในตับ
การลดปริมาณไขมันในตับ: ในผู้ป่วย HIV อุบัติการณ์ของโรคไขมันพอกตับที่ไม่มีแอลกอฮอล์ (NAFLD) มีสูงและสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการเผาผลาญไขมันที่ผิดปกติ Tesamoreli มีผลการรักษาเชิงบวกต่อ NAFLD ที่เกี่ยวข้องกับเอชไอวี ในการศึกษาแบบสหสถาบันแบบสุ่ม ปกปิดทั้งสองด้าน ผู้ป่วยที่ติดเชื้อ HIV ที่มีสัดส่วนไขมันในตับ (HFF) ≥5% ได้รับการสุ่มให้กับกลุ่มเทซาโมเรลินหรือกลุ่มยาหลอก และรับการรักษาเป็นเวลา 12 เดือน ผลการศึกษาพบว่าผู้ป่วยในกลุ่ม Tesamoreli มีการลดลงอย่างมีนัยสำคัญใน HFF โดยมีขนาดผลสัมบูรณ์ที่ -4.1% (95% CI -7.6 ถึง -0.7, P = 0.018) และการลดลงสัมพัทธ์ 37% จากการตรวจวัดพื้นฐาน (95% CI -67 ถึง -7, P = 0.016) หลังการรักษา 12 เดือน ผู้ป่วย 35% ในกลุ่ม Tesamoreli มีระดับ HFF ต่ำกว่า 5% เทียบกับเพียง 4% ในกลุ่มยาหลอก (P = 0.0069) สิ่งนี้บ่งชี้ว่า Tesamoreli ช่วยลดปริมาณไขมันในตับได้อย่างมีประสิทธิภาพและปรับปรุงการเผาผลาญไขมันในตับในผู้ป่วย HIV
ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นต่อเนื้อเยื่อวิทยาของตับ: การวิเคราะห์โปรไฟล์การแสดงออกของยีนตับในผู้ป่วย HIV-NAFLD เผยให้เห็นว่าชุดของยีน Tesamoreli ลดระดับที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบ การซ่อมแซมเนื้อเยื่อ และการแบ่งเซลล์ในตับ การศึกษาโปรตีโอมิกส์เพิ่มเติมแสดงให้เห็นว่า Tesamoreli นำไปสู่การลดลงอย่างมีนัยสำคัญในระดับโปรตีนในพลาสมาของปัจจัยการเจริญเติบโตของหลอดเลือดบุผนังหลอดเลือด A (VEGFA), การเปลี่ยนแปลงปัจจัยการเจริญเติบโต β1 (TGFB1) และปัจจัยกระตุ้นอาณานิคมมาโครฟาจ 1 (CSF1) ซึ่งมีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการเกิดพังผืดในตับและการอักเสบ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Tesamoreli การลดลงของ VEGFA และ CSF1 ในพลาสมามีความสัมพันธ์กับการลดลงของคะแนนกิจกรรม NAFLD ในขณะที่การลดลงของ TGFB1 และ CSF1 มีความสัมพันธ์กับการลดลงของคะแนนการเกิดพังผืดระดับยีน สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่า Tesamoreli อาจออกฤทธิ์ที่เป็นประโยชน์ต่อเนื้อเยื่อวิทยาของตับโดยควบคุมการอักเสบและวิถีทางที่เกี่ยวข้องกับการเกิดพังผืดในตับ
รูปที่ 3 ความสัมพันธ์ของการเปลี่ยนแปลงในพลาสมา TGFB1 และ CSF1 กับการเปลี่ยนแปลงคะแนนพังผืดระดับยีนในผู้เข้าร่วมที่ได้รับการรักษาด้วย Tesamoreli
การควบคุมการกระจายไขมันทั่วร่างกายและองค์ประกอบของร่างกาย
การลดไขมันในลำต้น: นอกเหนือจากการลดภาษีมูลค่าเพิ่มแล้ว Tesamoreli ยังมีผลด้านกฎระเบียบที่สำคัญต่อไขมันในลำต้นในผู้ป่วย HIV ในการศึกษาทางคลินิก ผู้ป่วยที่รักษาด้วย Tesamoreli พบว่าปริมาณไขมันในลำตัวลดลงอย่างค่อยเป็นค่อยไป ซึ่งช่วยปรับปรุงรูปร่าง และลดปัญหาต่างๆ เช่น ช่องท้องยื่นออกมาซึ่งเกิดจากการกระจายไขมันผิดปกติ การลดไขมันในลำตัวสัมพันธ์กับการลดภาษีมูลค่าเพิ่ม ซึ่งจะช่วยปรับปรุงองค์ประกอบของร่างกายโดยรวม
การปรับปรุงรอบเอว: รอบเอวเป็นตัวบ่งชี้สำคัญของการสะสมไขมันหน้าท้อง การรักษาด้วย Tesamoreli ช่วยเพิ่มรอบเอวในผู้ป่วย HIV ได้อย่างมีนัยสำคัญ ในการทดลองทางคลินิกที่เกี่ยวข้อง ผู้ตอบแบบสอบถามทั้ง Tesamoreli ที่มีและไม่มีไขมันบริเวณหลังคอ พบว่าเส้นรอบเอวลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังการรักษา 26 สัปดาห์ การปรับปรุงรอบเอวไม่เพียงแต่สะท้อนถึงไขมันหน้าท้องที่ลดลง แต่ยังเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับความเสี่ยงในการเผาผลาญที่ลดลง เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด
ผลต่อพารามิเตอร์องค์ประกอบอื่นๆ ของร่างกาย: Tesamoreli ยังมีผลด้านกฎระเบียบต่อพารามิเตอร์องค์ประกอบอื่นๆ ของร่างกายในผู้ป่วย HIV ตัวอย่างเช่น ในการศึกษาบางชิ้น แม้ว่าดัชนีมวลกาย (BMI) ไม่พบการเปลี่ยนแปลงที่มีนัยสำคัญ แต่องค์ประกอบของไขมันในร่างกายก็ดีขึ้น Tesamoreli สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการกระจายไขมันในร่างกายโดยไม่ส่งผลกระทบต่อน้ำหนักโดยรวม ลดการสะสมไขมันที่มากเกินไป เพิ่มส่วนประกอบมวลร่างกายที่ไม่มีไขมัน เช่น กล้ามเนื้อ และปรับปรุงคุณภาพร่างกายของผู้ป่วย
การใช้ Tesamoreli ในการเผาผลาญไขมันในผู้ป่วย HIV
ประชากรเป้าหมาย
ผู้ป่วย HIV ที่มีการเผาผลาญไขมันผิดปกติ: Tesamoreli ได้รับการระบุไว้เป็นหลักสำหรับผู้ป่วย HIV ที่มีการเผาผลาญไขมันผิดปกติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่มีไขมันในอวัยวะภายในมากเกินไป (เช่น ตามที่กำหนดโดยการสแกน CT ในช่องท้องหรือ MRI ที่แสดงเนื้อเยื่อไขมันในอวัยวะภายใน [VAT] เกินช่วงปกติ) ผู้ป่วยเหล่านี้มักแสดงอาการอ้วนลงพุง รอบเอวเพิ่มขึ้น และอาจแสดงร่วมกับอาการอื่นๆ ของกลุ่มอาการเมตาบอลิซึม เช่น ความต้านทานต่ออินซูลิน และภาวะไขมันผิดปกติ
บทสรุป
ในฐานะตัวแทนการรักษาที่มีประสิทธิภาพสำหรับการเผาผลาญไขมันที่ผิดปกติในผู้ป่วย HIV Tesamoreli ควบคุมการเผาผลาญไขมันผ่านกลไกต่างๆ มีบทบาทสำคัญในการลดภาษีมูลค่าเพิ่ม ปรับปรุงการเผาผลาญไขมันในตับ ควบคุมการกระจายไขมันทั้งร่างกาย และปรับองค์ประกอบของร่างกายให้เหมาะสม
แหล่งที่มา
(1) เราะห์มาน เอฟ, เดอ ชานทัล เอ็ม, เมสคิตา พี และคณะ 935 ผลของ Tesamoreli ในผู้ติดเชื้อ HIV ที่มีและไม่มีไขมัน Dorsocervical: การวิเคราะห์หลังการทดลองของการทดลองควบคุมด้วยยาหลอกแบบตาบอดคู่ระยะที่ 3 [J] โรคติดเชื้อในฟอรัมเปิด, 2020,7(ภาคผนวก_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121
[2] รายงานการทบทวนทางคลินิก: Tesamoreli (Egrifta)[M] ออตตาวา (ON): หน่วยงานด้านยาและเทคโนโลยีด้านสุขภาพของแคนาดา, 2016
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1
สินค้าสำหรับใช้ในการวิจัยเท่านั้น:
