Od Cocer Peptides 
pred 27 dňami
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Prehľad
Abnormality metabolizmu tukov vyvolané infekciou HIV a antiretrovírusovou terapiou (ART) predstavujú vážne problémy pre zdravie a kvalitu života pacientov s HIV. Tieto abnormality sa prejavujú v rôznych formách, ako je lipoatrofia a lipohypertrofia, pričom obzvlášť výrazná je nadmerná akumulácia viscerálneho tukového tkaniva (DPH). Zvýšenie DPH ovplyvňuje nielen fyzický vzhľad pacientov, ale je tiež úzko spojené s celým radom závažných metabolických komplikácií vrátane kardiovaskulárnych ochorení, inzulínovej rezistencie a nealkoholického stukovatenia pečene (NAFLD), čo predstavuje vážnu hrozbu pre dlhodobé prežitie a zdravotný stav pacientov.
Tesamoreli, syntetický analóg hormónu uvoľňujúceho rastový hormón (GHRH), ponúka novú nádej na liečbu abnormalít metabolizmu tukov u pacientov s HIV. Špecificky sa viaže na receptory GHRH v prednej hypofýze, čím účinne stimuluje syntézu a uvoľňovanie endogénneho rastového hormónu (GH). GH hrá kľúčovú úlohu pri regulácii metabolizmu tukov v ľudskom tele, podporuje lipolýzu, zvyšuje oxidáciu mastných kyselín a reguluje expresiu génov súvisiacich s metabolizmom lipidov, čím má pozitívny vplyv na metabolizmus tukov. Tento jedinečný mechanizmus účinku umožňuje Tesamoreli pomôcť zlepšiť poruchy metabolizmu tukov u pacientov s HIV.
Obrázok 1 Schéma analýzy. Celkovo sa skúmalo 9 plazmatických proteínov zodpovedajúcich špičkovým génom v rámci pečeňových génových dráh odlišne modulovaných tesamorelínom.
Mechanizmus účinku Tesamoreli na metabolizmus tukov u HIV
pacientov
Regulácia osi rastového hormónu-inzulínu podobného rastového faktora
Tesamoreli sa viaže na receptor GHRH na bunkovej membráne prednej hypofýzy, čím aktivuje signálne dráhy spojené s receptorom, ako je napríklad signálna dráha JAK-STAT. Tento aktivačný proces podporuje syntézu a uvoľňovanie rastového hormónu (GH) prednou hypofýzou. Po vstupe do krvného obehu sa dostane do cieľových orgánov, ako je pečeň, čím stimuluje pečeň, aby syntetizovala a vylučovala inzulínu podobný rastový faktor-1 (IGF-1). IGF-1 slúži ako kľúčový mediátor metabolických účinkov rastového hormónu a hrá kľúčovú úlohu v metabolizme tukov. IGF-1 môže aktivovať signálnu dráhu PI3K-AKT, inhibovať apoptózu adipocytov a udržiavať normálnu funkciu adipocytov. Podporuje tiež príjem a oxidáciu mastných kyselín adipocytmi, čím znižuje hromadenie tuku v bunkách. U HIV pacientov je funkcia osi rastový hormón – inzulínu podobný rastový faktor často narušená v dôsledku samotného ochorenia a účinkov antiretrovírusovej terapie (ART). Tesamoreli môže aktivovať túto os, aby obnovila svoju normálnu regulačnú funkciu metabolizmu tukov.
Priame účinky na metabolizmus adipocytov
Podpora lipolýzy: Tesamoreli môže upregulovať expresiu a aktivitu hormón-senzitívnej lipázy (HSL) v adipocytoch. HSL je kľúčový enzým v lipolýze, katalyzuje hydrolýzu triglyceridov na glycerol a mastné kyseliny, čím podporuje katabolický metabolizmus tukov. In vitro pridanie Tesamoreli ku kultivovaným adipocytom významne zvyšuje aktivitu HSL a výrazne zvyšuje uvoľňovanie mastných kyselín. Tesamoreli môže tiež nepriamo aktivovať HSL reguláciou signálnej dráhy cyklickej AMP (cAMP)-proteínkinázy A (PKA), čím ďalej podporuje lipolýzu. U pacientov s HIV tento účinok podporujúci lipolýzu pomáha znižovať nadmernú akumuláciu tuku, najmä redukciu viscerálneho tuku, čím sa zlepšuje abnormálna distribúcia tuku u pacientov.
Regulácia oxidácie mastných kyselín: Tesamoreli zvyšuje aktivitu kľúčových enzýmov zapojených do oxidácie mastných kyselín v adipocytoch, ako je karnitín palmitoyltransferáza 1 (CPT1). CPT1 je enzým obmedzujúci rýchlosť vstupu mastných kyselín do mitochondrií na β-oxidáciu a jeho zvýšená aktivita podporuje oxidačné štiepenie mastných kyselín v mitochondriách, čím poskytuje bunkám energiu. Tesamoreli môže tiež upregulovať expresiu iných enzýmov a transportérov zapojených do β-oxidácie mastných kyselín, ako je acetyl-CoA karboxyláza 2 (ACC2) a transportér mastných kyselín 1 (FATP1), čím sa ďalej optimalizuje metabolický proces oxidácie mastných kyselín. Podporou oxidácie mastných kyselín môže Tesamoreli znížiť ukladanie tuku v bunkách a zlepšiť poruchy metabolizmu lipidov u pacientov s HIV.
Regulácia génovej expresie súvisiacej s metabolizmom lipidov
Ovplyvnenie génov súvisiacich s adipogenézou: Tesamoreli môže inhibovať expresiu génov súvisiacich s adipogenézou, ako je receptor γ aktivovaný peroxizómovým proliferátorom (PPARγ) a proteín α viažuci CCAAT/enhancer (C/EBPα). PPARy je kľúčový transkripčný faktor pri diferenciácii a adipogenéze adipocytov, ktorý podporuje diferenciáciu fibroblastov na zrelé adipocyty a indukuje expresiu série génov súvisiacich s adipogenézou, ako je proteín viažuci mastné kyseliny 4 (FABP4) a syntáza mastných kyselín (FAS). C/EBPα tiež hrá kľúčovú úlohu pri diferenciácii a adipogenéze adipocytov. Inhibíciou expresie PPARγ a C/EBPα znižuje Tesamoreli diferenciáciu a adipogenézu adipocytov, čím znižuje akumuláciu tuku v tele. U pacientov s HIV tento regulačný účinok na gény súvisiace s adipogenézou pomáha korigovať nadmernú produkciu tuku spôsobenú abnormálnym metabolizmom tukov.
Obrázok 2 Vzťah zmien v plazmovom VEGFA a CSF1 so zmenou v skóre NAS u účastníkov liečených Tesamoreli.
Regulácia génov pre transport a metabolizmus lipidov: Tesamoreli môže regulovať expresiu génov súvisiacich s transportom a metabolizmom lipidov, ako sú napríklad členovia rodiny apolipoproteínov (Apo). ApoB je primárny apolipoproteín lipoproteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL) a hladiny jeho expresie úzko korelujú s hladinami VLDL a LDL v plazme. Tesamoreli môže znížiť expresiu ApoB, znížiť syntézu a sekréciu VLDL a LDL, a tým znížiť plazmatické hladiny aterogénnych lipoproteínov. Okrem toho môže Tesamoreli upregulovať expresiu ApoA-I, primárneho apolipoproteínu lipoproteínu s vysokou hustotou (HDL). Zvýšená expresia ApoA-I pomáha zvyšovať hladiny HDL, podporuje reverzný transport cholesterolu a znižuje riziko kardiovaskulárnych ochorení. U pacientov s HIV, kde poruchy metabolizmu lipidov často sprevádzajú abnormality metabolizmu lipidov, môžu regulačné účinky lieku Tesamoreli na gény transportu a metabolizmu lipidov pomôcť zlepšiť lipidové profily pacientov.
Špecifické účinky lieku Tesamoreli na metabolizmus lipidov u pacientov s HIV
Redukcia viscerálneho adipózneho tkaniva (DPH)
Tesamoreli významne znižuje DPH u pacientov s HIV. Vo fáze III klinickej štúdie zahŕňajúcej pacientov s HIV boli účastníci náhodne pridelení tak, aby dostávali buď 2 mg Tesamoreli denne alebo placebo počas 26 týždňov. V liečebnej skupine Tesamoreli pacienti vykazovali významné zníženie DPH a toto zníženie sa pozorovalo u pacientov s rôznymi východiskovými charakteristikami (napr. prítomnosť alebo neprítomnosť tuku na chrbte krku). U respondentov s liečbou Tesamoreli (definovaní ako pacienti s aspoň 8 % znížením DPH a ktorí dodržiavali liečbu) sa DPH významne znížila bez ohľadu na prítomnosť tuku na krku a chrbte a medzi týmito dvoma skupinami nebol štatisticky významný rozdiel (P = 0,657). To naznačuje, že Tesamoreli má širokú účinnosť pri znižovaní DPH u pacientov s HIV, nezávisle od prítomnosti tuku na krku. Zníženie DPH nielen zlepšuje fyzický vzhľad pacientov, ale čo je dôležitejšie, znižuje riziko metabolických komplikácií súvisiacich s DPH, ako sú kardiovaskulárne ochorenia a inzulínová rezistencia.
Zlepšenie metabolizmu tukov v pečeni
Zníženie obsahu tuku v pečeni: U pacientov s HIV je výskyt nealkoholického stukovatenia pečene (NAFLD) vysoký a úzko súvisí s abnormálnym metabolizmom tukov. Tesamoreli má pozitívny terapeutický účinok na NAFLD súvisiacu s HIV. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii boli pacienti infikovaní HIV s frakciou tuku v pečeni (HFF) ≥ 5 % náhodne zaradení do skupiny s tesamorelínom alebo do skupiny s placebom a liečení počas 12 mesiacov. Výsledky ukázali, že u pacientov v skupine s Tesamoreli došlo k výraznejšiemu zníženiu HFF, s absolútnou veľkosťou účinku -4,1 % (95 % CI -7,6 až -0,7, P = 0,018) a relatívnym znížením o 37 % oproti východiskovej hodnote (95 % CI -67 až -7, P = 0,016). Po 12 mesiacoch liečby malo 35 % pacientov v skupine Tesamoreli hladiny HFF pod 5 %, v porovnaní s iba 4 % v skupine s placebom (P = 0,0069). To naznačuje, že Tesamoreli účinne znižuje obsah tuku v pečeni a zlepšuje metabolizmus tukov v pečeni u pacientov s HIV.
Potenciálne účinky na histológiu pečene: Analýza profilov expresie pečeňových génov u pacientov s HIV-NAFLD odhalila, že Tesamoreli znížila reguláciu génových súborov spojených so zápalom, opravou tkaniva a delením buniek v pečeni. Ďalšie proteomické štúdie ukázali, že Tesamoreli viedlo k významnému zníženiu hladín plazmatického proteínu vaskulárneho endotelového rastového faktora A (VEGFA), transformujúceho rastového faktora β1 (TGFB1) a faktora 1 stimulujúceho makrofágové kolónie (CSF1), ktoré sú úzko spojené s fibrózou pečene a zápalom. U pacientov liečených Tesamoreli bolo zníženie plazmatických VEGFA a CSF1 spojené s poklesom skóre aktivity NAFLD, zatiaľ čo zníženie TGFB1 a CSF1 bolo spojené s poklesom skóre fibrózy na génovej úrovni. To naznačuje, že Tesamoreli môže mať priaznivé účinky na histológiu pečene reguláciou dráh zápalu a fibrózy v pečeni.
Obrázok 3 Vzťah zmien v plazme TGFB1 a CSF1 so zmenou skóre fibrózy na úrovni génov u účastníkov liečených Tesamoreli.
Regulácia distribúcie tuku v celom tele a telesného zloženia
Zníženie tuku v trupu: Okrem zníženia DPH má Tesamoreli aj významný regulačný účinok na tuk v trupu u pacientov s HIV. V klinických štúdiách pacienti liečení liekom Tesamoreli vykazovali postupné znižovanie obsahu tuku v trupu, čo pomáha zlepšovať tvar tela a redukovať problémy, ako je vyvýšenie brucha spôsobené abnormálnym rozložením tuku. Zníženie tuku v trupu je vzájomne prepojené so znížením DPH, čím sa spoločne zlepšuje zloženie tela.
Zlepšenie obvodu pása: Obvod pása je dôležitým ukazovateľom hromadenia brušného tuku. Liečba Tesamoreli výrazne zlepšuje obvod pása u pacientov s HIV. V relevantných klinických štúdiách obaja pacienti reagujúci na Tesamoreli s tukom v oblasti krku a bez neho preukázali významné zníženie obvodu pása po 26 týždňoch liečby. Zlepšenie obvodu pása nielen odráža zníženie brušného tuku, ale je tiež úzko spojené so zníženými metabolickými rizikami, ako sú kardiovaskulárne ochorenia.
Účinky na iné parametre zloženia tela: Tesamoreli má tiež regulačný účinok na iné parametre zloženia tela u pacientov s HIV. Napríklad v niektorých štúdiách, zatiaľ čo index telesnej hmotnosti (BMI) neukázal žiadne významné zmeny, zloženie telesného tuku sa zlepšilo. Tesamoreli môže optimalizovať distribúciu telesného tuku bez ovplyvnenia celkovej hmotnosti, znížiť nadmerné hromadenie tuku, zvýšiť podiel svalovej hmoty, ako sú svaly, a zlepšiť kvalitu tela pacientov.
Aplikácia Tesamoreli v metabolizme tukov u pacientov s HIV
Cieľová populácia
Pacienti s HIV s abnormálnym metabolizmom tukov: Tesamoreli je primárne indikovaný u pacientov s HIV s abnormálnym metabolizmom tukov, najmä u pacientov s nadmerným viscerálnym tukom (napr. podľa vyšetrenia CT alebo MRI brucha, ktoré ukazuje viscerálne tukové tkanivo [DPH] presahujúce normálne rozsahy). Títo pacienti typicky vykazujú abdominálnu obezitu, zvýšený obvod pása a môžu mať aj iné prejavy metabolického syndrómu, ako je inzulínová rezistencia a dyslipidémia.
Záver
Ako účinné terapeutické činidlo pre abnormálny metabolizmus tukov u pacientov s HIV, Tesamoreli reguluje metabolizmus tukov prostredníctvom viacerých mechanizmov, pričom hrá významnú úlohu pri znižovaní DPH, zlepšovaní metabolizmu tukov v pečeni, regulácii distribúcie tuku v celom tele a optimalizácii zloženia tela.
Zdroje
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P a kol. 935. Účinok Tesamoreli u ľudí s HIV s dorzocervikálnym tukom a bez neho: Post hoc analýza fázy III dvojito zaslepenej placebovej kontrolnej štúdie[J]. Otvorené fórum Infekčné choroby, 2020,7(dodatok_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Správa z klinického hodnotenia: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanadská agentúra pre drogy a technológie v zdravotníctve, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Produkt dostupný len na výskumné účely:
