By Cocer Peptides 
2일 전
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개요
HIV 감염 및 항레트로바이러스 요법(ART)으로 인한 지방 대사 이상은 HIV 환자의 건강과 삶의 질에 심각한 문제를 야기합니다. 이러한 이상은 지방위축증, 지방비대증과 같은 다양한 형태로 나타나며, 특히 내장 지방 조직(VAT)의 과도한 축적이 두드러집니다. VAT의 증가는 환자의 외모에 영향을 미칠 뿐만 아니라 심혈관 질환, 인슐린 저항성, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 등 다양한 심각한 대사 합병증과 밀접하게 연관되어 있어 환자의 장기 생존과 건강 상태에 심각한 위협이 됩니다.
합성 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH) 유사체인 테사모렐리는 HIV 환자의 지방 대사 이상 치료에 대한 새로운 희망을 제시합니다. 이는 뇌하수체 전엽의 GHRH 수용체에 특이적으로 결합하여 내인성 성장 호르몬(GH)의 합성 및 방출을 효과적으로 자극합니다. GH는 인체 내 지방 대사 조절, 지방 분해 촉진, 지방산 산화 강화, 지질 대사 관련 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 하여 지방 대사에 긍정적인 영향을 미칩니다. 이러한 독특한 작용 메커니즘을 통해 Tesamoreli는 HIV 환자의 지방 대사 장애를 개선하는 데 도움을 줄 수 있습니다.
그림 1 분석 스키마. 총 9개의 혈장 단백질이 검사되었으며, 이는 테사모렐린에 의해 차등적으로 조절되는 간 유전자 경로 내의 최상위 유전자에 해당합니다.
HIV의 지방 대사에 대한 테사모렐리의 작용 메커니즘
환자
성장호르몬-인슐린-유사 성장인자 축의 조절
테사모렐리는 뇌하수체 전엽의 세포막에 있는 GHRH 수용체에 결합하여 JAK-STAT 신호 전달 경로와 같은 수용체 관련 신호 전달 경로를 활성화합니다. 이 활성화 과정은 뇌하수체 전엽에 의한 성장 호르몬(GH)의 합성과 방출을 촉진합니다. 혈류로 들어간 후 간과 같은 표적 기관에 도달하여 간을 자극하여 인슐린 유사 성장 인자-1(IGF-1)을 합성하고 분비합니다. IGF-1은 GH 대사 효과의 주요 중재자 역할을 하며 지방 대사에 중요한 역할을 합니다. IGF-1은 PI3K-AKT 신호 전달 경로를 활성화하고 지방세포의 세포사멸을 억제하며 정상적인 지방세포 기능을 유지할 수 있습니다. 또한 지방세포의 지방산 흡수와 산화를 촉진하여 세포 내 지방 축적을 줄입니다. HIV 환자의 경우, 질병 자체와 항레트로바이러스 요법(ART)의 효과로 인해 성장 호르몬-인슐린 유사 성장 인자 축의 기능이 손상되는 경우가 많습니다. 테사모렐리는 이 축을 활성화하여 정상적인 지방 대사 조절 기능을 회복할 수 있습니다.
지방세포 대사에 직접적인 영향
지방분해 촉진: Tesamoreli는 지방세포에서 호르몬 민감성 리파제(HSL)의 발현과 활성을 상향조절할 수 있습니다. HSL은 지방 분해의 핵심 효소로, 트리글리세리드가 글리세롤과 지방산으로 가수분해되는 것을 촉매하여 지방의 이화 대사를 촉진합니다. 시험관 내에서 테사모렐리를 배양된 지방세포에 첨가하면 HSL 활성이 크게 향상되고 지방산 방출이 현저하게 증가합니다. 테사모렐리는 또한 순환 AMP(cAMP)-단백질 키나제 A(PKA) 신호 전달 경로를 조절하여 HSL을 간접적으로 활성화하여 지방 분해를 더욱 촉진할 수 있습니다. HIV 환자의 경우, 이러한 지방분해 촉진 효과는 과도한 지방 축적, 특히 내장 지방 감소를 감소시켜 환자의 비정상적인 지방 분포를 개선하는 데 도움이 됩니다.
지방산 산화 조절: 테사모렐리는 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1(CPT1)과 같이 지방세포 내 지방산 산화에 관여하는 주요 효소의 활성을 향상시킵니다. CPT1은 β-산화를 위해 지방산이 미토콘드리아로 유입되는 속도를 제한하는 효소이며, CPT1의 향상된 활성은 미토콘드리아 내 지방산의 산화적 분해를 촉진하여 세포에 에너지를 제공합니다. 테사모렐리는 또한 아세틸-CoA 카르복실라제 2(ACC2) 및 지방산 수송체 1(FATP1)과 같이 지방산 β 산화에 관여하는 다른 효소 및 수송체의 발현을 상향조절하여 지방산 산화 대사 과정을 더욱 최적화할 수 있습니다. 테사모렐리는 지방산 산화를 촉진함으로써 세포 내 지방 축적을 줄이고 HIV 환자의 지질 대사 장애를 개선할 수 있습니다.
지질 대사 관련 유전자 발현 조절
지방 생성 관련 유전자에 영향: 테사모렐리는 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체 γ(PPARγ) 및 CCAAT/증강제 결합 단백질 α(C/EBPα)와 같은 지방 생성 관련 유전자의 발현을 억제할 수 있습니다. PPARγ는 지방세포 분화 및 지방생성에 중요한 전사 인자로, 섬유모세포가 성숙한 지방세포로 분화하는 것을 촉진하고, 지방산 결합 단백질 4(FABP4) 및 지방산 합성효소(FAS)와 같은 일련의 지방생성 관련 유전자의 발현을 유도합니다. C/EBPα는 또한 지방세포 분화 및 지방생성에 중요한 역할을 합니다. 테사모렐리는 PPARγ와 C/EBPα의 발현을 억제함으로써 지방세포의 분화와 지방생성을 감소시켜 체내 지방 축적을 감소시킨다. HIV 환자의 경우 지방 생성 관련 유전자에 대한 이러한 조절 효과는 비정상적인 지방 대사로 인한 과도한 지방 생성을 교정하는 데 도움이 됩니다.
그림 2 Tesamoreli로 치료받은 참가자의 혈장 VEGFA 및 CSF1 변화와 NAS 점수 변화의 관계.
지질 수송 및 대사 유전자 조절: 테사모렐리는 아포지단백질(Apo) 계열 구성원과 같은 지질 수송 및 대사와 관련된 유전자의 발현을 조절할 수 있습니다. ApoB는 초저밀도 지질단백질(VLDL)과 저밀도 지질단백질(LDL)의 주요 아포지단백질이며, 이의 발현 수준은 혈장 내 VLDL 및 LDL 수준과 밀접한 상관관계가 있습니다. 테사모렐리는 ApoB 발현을 감소시키고, VLDL 및 LDL의 합성 및 분비를 감소시켜 죽상경화성 지질단백질의 혈장 수준을 낮출 수 있습니다. 또한 테사모렐리는 고밀도 지질단백질(HDL)의 주요 아포지단백질인 ApoA-I의 발현을 상향조절할 수 있습니다. ApoA-I 발현 증가는 HDL 수치를 높이고, 콜레스테롤 역수송을 촉진하며, 심혈관 질환 위험을 줄이는 데 도움이 됩니다. 지질 대사 장애가 종종 지질 대사 이상을 동반하는 HIV 환자의 경우 테사모렐리의 지질 수송 및 대사 유전자에 대한 조절 효과는 환자의 지질 프로필을 개선하는 데 도움이 될 수 있습니다.
HIV 환자의 지질 대사에 대한 테사모렐리의 구체적인 효과
내장 지방 조직(VAT) 감소
Tesamoreli는 HIV 환자의 VAT를 크게 줄입니다. HIV 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 참가자들은 무작위로 26주 동안 매일 테사모렐리 2mg을 투여받거나 위약을 투여받도록 배정되었습니다. 테사모렐리 치료군에서 환자들은 VAT가 크게 감소한 것으로 나타났으며, 이러한 감소는 기본 특성(예: 뒷목 지방 유무)이 다른 환자들 전체에서 관찰되었습니다. 테사모렐리 반응자(VAT가 8% 이상 감소하고 치료를 준수한 환자로 정의)의 경우 VAT는 목 및 등 지방 유무에 관계없이 유의하게 감소했으며 두 그룹 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었습니다(P = 0.657). 이는 테사모렐리가 뒷목 지방의 존재 여부와 관계없이 HIV 환자의 VAT를 줄이는 데 광범위한 효능이 있음을 시사합니다. VAT 인하로 환자의 외모가 개선될 뿐만 아니라, 더욱 중요하게는 심혈관 질환, 인슐린 저항성과 같은 VAT 관련 대사 합병증의 위험이 감소합니다.
간 지방 대사 개선
간 지방 함량 감소: HIV 환자의 경우 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 발병률이 높으며 비정상적인 지방 대사와 밀접한 관련이 있습니다. Tesamoreli는 HIV 관련 NAFLD에 긍정적인 치료 효과를 가지고 있습니다. 무작위, 이중맹검, 다기관 연구에서 간지방분율(HFF)이 5% 이상인 HIV 감염 환자를 테사모렐린군 또는 위약군에 무작위로 배정하여 12개월 동안 치료했습니다. 결과에 따르면 Tesamoreli 그룹의 환자들은 절대 효과 크기가 -4.1%(95% CI -7.6 ~ -0.7, P = 0.018)이고 기준선 대비 상대 감소가 37%(95% CI -67 ~ -7, P = 0.016)로 HFF가 더욱 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. 12개월의 치료 후, 테사모렐리군 환자의 35%는 HFF 수치가 5% 미만인 반면, 위약군에서는 4%만이 HFF 수치를 나타냈습니다(P = 0.0069). 이는 테사모렐리가 HIV 환자의 간 지방 함량을 효과적으로 감소시키고 간 지방 대사를 개선한다는 것을 나타냅니다.
간 조직학에 대한 잠재적 영향: HIV-NAFLD 환자의 간 유전자 발현 프로필을 분석한 결과 Tesamoreli는 간의 염증, 조직 복구 및 세포 분열과 관련된 유전자 세트를 하향 조절하는 것으로 나타났습니다. 추가적인 단백질체학 연구에서는 테사모렐리가 혈관 내피 성장 인자 A(VEGFA), 변형 성장 인자 β1(TGFB1), 대식세포 콜로니 자극 인자 1(CSF1)의 혈장 단백질 수준을 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 이는 간 섬유증 및 염증과 밀접하게 연관되어 있습니다. 테사모렐리로 치료받은 환자에서 혈장 VEGFA와 CSF1의 감소는 NAFLD 활성 점수의 감소와 관련이 있었고, TGFB1과 CSF1의 감소는 유전자 수준 섬유증 점수의 감소와 관련이 있었습니다. 이는 테사모렐리가 간의 염증 및 섬유증 관련 경로를 조절함으로써 간 조직학에 유익한 효과를 발휘할 수 있음을 시사합니다.
그림 3 테사모렐리로 치료받은 참가자의 혈장 TGFB1 및 CSF1 변화와 유전자 수준 섬유증 점수 변화의 관계.
전신 지방 분포 및 신체 구성의 조절
몸통 지방 감소: Tesamoreli는 VAT를 줄이는 것 외에도 HIV 환자의 몸통 지방에 상당한 규제 효과가 있습니다. 임상시험에서 테사모렐리를 투여한 환자의 몸통 지방 함량이 점진적으로 감소해 체형 개선에 도움이 되고, 비정상적인 지방 분포로 인한 복부 돌출 등의 문제를 줄이는 것으로 나타났다. 몸통 지방의 감소는 VAT의 감소와 상호 연관되어 있으며, 종합적으로 체성분을 개선합니다.
허리둘레 개선: 허리둘레는 복부 지방 축적의 중요한 지표입니다. 테사모렐리 치료로 HIV 환자의 허리둘레가 크게 개선됐다. 관련 임상 시험에서, 뒷목 지방이 있거나 없는 테사모렐리 반응자 모두 치료 26주 후 허리 둘레가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 허리둘레의 개선은 복부 지방 감소를 반영할 뿐만 아니라 심혈관 질환과 같은 대사 위험 감소와도 밀접한 관련이 있습니다.
기타 신체 구성 매개변수에 대한 효과: Tesamoreli는 HIV 환자의 기타 신체 구성 매개변수에도 규제 효과가 있습니다. 예를 들어, 일부 연구에서는 체질량지수(BMI)가 큰 변화를 보이지 않았지만 체지방 구성은 개선되었습니다. 테사모렐리는 전체 체중에 영향을 주지 않으면서 체지방 분포를 최적화하고, 과도한 지방 축적을 줄이고, 근육과 같은 제지방량 성분을 증가시키며, 환자의 신체 질을 향상시킬 수 있습니다.
HIV 환자의 지방 대사에 Tesamoreli의 적용
대상 인구
비정상적인 지방 대사를 보이는 HIV 환자: 테사모렐리는 비정상적인 지방 대사를 보이는 HIV 환자, 특히 내장 지방이 과도한 환자(예: 복부 CT 또는 MRI 스캔에서 내장 지방 조직(VAT)이 정상 범위를 초과하는 것으로 확인됨)에게 주로 사용됩니다. 이들 환자는 일반적으로 복부비만, 허리둘레 증가, 인슐린 저항성, 이상지질혈증과 같은 대사증후군의 다른 징후를 나타낼 수도 있습니다.
결론
HIV 환자의 비정상적인 지방 대사에 대한 효과적인 치료제인 테사모렐리는 다양한 메커니즘을 통해 지방 대사를 조절하여 VAT 감소, 간 지방 대사 개선, 전신 지방 분포 조절 및 체성분 최적화에 중요한 역할을 합니다.
출처
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, 외. 935. 등경부 지방이 있거나 없는 HIV 환자에 대한 Tesamoreli의 효과: 제III상 이중 맹검 위약 대조 시험의 사후 분석[J]. 오픈 포럼 전염병, 2020,7(Supplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] 임상 검토 보고서: Tesamoreli(Egrifta)[M]. 오타와(ON): 캐나다 보건 의약품 및 기술 기관, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
연구용으로만 사용 가능한 제��물과 책을 저술했습니다. 그의 주목할만한 작품 중 하나는 1969년 JAMA에 출판된 'The Pineal'입니다. Julian I. Kitay와 공동으로 작성한 이 기사에서는 송과선의 생리학과 다양한 생리학적 과정에 대한 송과선의 잠재적 영향에 대한 심층적인 검토를 제공합니다. 의학 연구 및 교육에 대한 Altschule의 공헌은 내과 및 내분비학 분야에 지속적인 영향을 미쳤습니다.
