Од Cocer Peptides 
пред 27 дена
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
Преглед
Абнормалностите на метаболизмот на мастите предизвикани од ХИВ инфекција и антиретровирусна терапија (АРТ) претставуваат сериозни предизвици за здравјето и квалитетот на животот на пациентите со ХИВ. Овие абнормалности се манифестираат во различни форми, како што се липоатрофија и липохипертрофија, со прекумерна акумулација на висцерално масно ткиво (ДДВ) која е особено истакната. Зголемувањето на ДДВ не само што влијае на физичкиот изглед на пациентите, туку е и тесно поврзано со низа тешки метаболички компликации, вклучувајќи кардиоваскуларни болести, отпорност на инсулин и безалкохолно замастен црн дроб (NAFLD), што претставува сериозна закана за долгорочното преживување и здравствената состојба на пациентите.
Tesamoreli, синтетички аналог на хормонот за ослободување на хормонот за раст (GHRH), нуди нова надеж за третман на абнормалности на метаболизмот на мастите кај пациенти со ХИВ. Специфично се врзува за GHRH рецепторите во предната хипофиза, ефикасно стимулирајќи ја синтезата и ослободувањето на ендогениот хормон за раст (GH). GH игра клучна улога во регулирањето на метаболизмот на мастите во човечкото тело, промовирање на липолизата, подобрување на оксидацијата на масни киселини и регулирање на експресијата на гените поврзани со липидниот метаболизам, а со тоа има позитивно влијание врз метаболизмот на мастите. Овој уникатен механизам на дејство му овозможува на Tesamoreli да помогне во подобрување на нарушувањата на метаболизмот на мастите кај пациенти со ХИВ.
Слика 1 Шема за анализа. Беа испитани вкупно 9 плазма протеини, што одговараат на гените со врвни водечки рабови во патеките на хепаталните гени кои се диференцијално модулирани со тезаморелин.
Механизам на дејство на Tesamoreli врз метаболизмот на мастите кај ХИВ
Пациенти
Регулирање на оската на факторот на раст сличен на хормонот за раст
Tesamoreli се врзува за GHRH рецепторот на клеточната мембрана на предната хипофиза, активирајќи ги сигналните патишта поврзани со рецепторот, како што е сигналната патека JAK-STAT. Овој процес на активирање ја промовира синтезата и ослободувањето на хормонот за раст (GH) од страна на предната хипофиза. Откако ќе влезе во крвотокот, ги достигнува целните органи како што е црниот дроб, стимулирајќи го црниот дроб да синтетизира и лачи фактор на раст сличен на инсулин-1 (IGF-1). IGF-1 служи како клучен посредник на метаболичките ефекти на GH и игра клучна улога во метаболизмот на мастите. ИГФ-1 може да го активира сигналниот пат PI3K-AKT, да ја инхибира апоптозата на адипоцитите и да ја одржува нормалната функција на адипоцитите. Исто така, го промовира навлегувањето и оксидацијата на масните киселини од адипоцитите, намалувајќи ја акумулацијата на маснотии во клетките. Кај пациенти со ХИВ, функцијата на оската на факторот на раст сличен на хормонот за раст е често нарушена поради самата болест и ефектите од антиретровирусна терапија (АРТ). Tesamoreli може да ја активира оваа оска за да ја врати неговата нормална регулаторна функција на метаболизмот на мастите.
Директни ефекти врз метаболизмот на адипоцитите
Промовирање на липолизата: Тесаморели може да го регулира изразот и активноста на липазата чувствителна на хормони (HSL) во масните клетки. HSL е клучен ензим во липолизата, катализирајќи ја хидролизата на триглицеридите во глицерол и масни киселини, а со тоа го промовира катаболниот метаболизам на мастите. Ин витро, додавањето на Tesamoreli во култивирани адипоцити значително ја подобрува активноста на HSL и значително го зголемува ослободувањето на масни киселини. Tesamoreli исто така може индиректно да го активира HSL со регулирање на цикличниот AMP (cAMP)-протеин киназа А (PKA) сигнален пат, дополнително промовирајќи ја липолизата. Кај пациентите со ХИВ, овој ефект на промовирање на липолизата помага да се намали прекумерната акумулација на маснотии, особено намалувањето на висцералните маснотии, а со тоа ја подобрува абнормалната дистрибуција на масти кај пациентите.
Регулирање на оксидацијата на масни киселини: Тесаморели ја подобрува активноста на клучните ензими вклучени во оксидацијата на масни киселини во адипоцитите, како што е карнитин палмитоилтрансфераза 1 (CPT1). CPT1 е ензим за ограничување на стапката за влез на масни киселини во митохондриите за β-оксидација, а неговата подобрена активност го промовира оксидативното разградување на масните киселини во митохондриите, обезбедувајќи енергија за клетките. Tesamoreli, исто така, може да го регулира изразот на други ензими и транспортери вклучени во β-оксидацијата на масните киселини, како што се ацетил-CoA карбоксилаза 2 (ACC2) и транспортерот на масни киселини 1 (FATP1), дополнително оптимизирајќи го метаболичкиот процес на оксидација на масни киселини. Со промовирање на оксидација на масни киселини, Tesamoreli може да го намали складирањето на маснотии во клетките и да ги подобри нарушувањата на липидниот метаболизам кај пациенти со ХИВ.
Регулирање на генската експресија поврзана со липидниот метаболизам
Влијание на гени поврзани со адипогенезата: Tesamoreli може да ја инхибира експресијата на гени поврзани со адипогенезата, како што е рецепторот γ активиран од пролифераторот на пероксизомите (PPARγ) и CCAAT/засилувачот-врзувачки протеин α (C/EBPα). PPARγ е клучен фактор на транскрипција во диференцијацијата и адипогенезата на адипоцитите, промовирајќи ја диференцијацијата на фибробластите во зрели адипоцити и индуцира изразување на низа гени поврзани со адипогенезата, како што се протеинот 4 за врзување на масни киселини (FABP4) и синтаза на масни киселини (FAS). C/EBPα, исто така, игра клучна улога во диференцијацијата на адипоцитите и адипогенезата. Со инхибиција на експресијата на PPARγ и C/EBPα, Tesamoreli ја намалува диференцијацијата на адипоцитите и адипогенезата, а со тоа ја намалува акумулацијата на маснотии во телото. Кај пациентите со ХИВ, овој регулаторен ефект врз гените поврзани со адипогенезата помага да се поправи прекумерното производство на маснотии предизвикано од абнормален метаболизам на мастите.
Слика 2 Поврзаност на промените во плазма VEGFA и CSF1 со промена во резултатот на NAS кај учесници третирани со Tesamoreli.
Регулирање на гените за транспорт на липиди и метаболизам: Тесаморели може да ја регулира експресијата на гените поврзани со транспортот и метаболизмот на липидите, како што се членовите на семејството на аполипопротеини (Apo). АпоБ е примарен аполипопротеин на липопротеини со многу ниска густина (VLDL) и липопротеини со мала густина (LDL), а неговите нивоа на изразување се тесно поврзани со нивоата на VLDL и LDL во плазмата. Tesamoreli може да го намали изразот на ApoB, да ја намали синтезата и секрецијата на VLDL и LDL, а со тоа да ги намали нивоата на атерогени липопротеини во плазмата. Дополнително, Tesamoreli може да го регулира изразот на ApoA-I, примарниот аполипопротеин на липопротеинот со висока густина (HDL). Зголеменото изразување на ApoA-I помага да се подигнат нивоата на HDL, да се промовира обратен транспорт на холестерол и да се намали ризикот од кардиоваскуларни болести. Кај пациенти со ХИВ, каде што нарушувањата на липидниот метаболизам често ги придружуваат абнормалностите на липидниот метаболизам, регулаторните ефекти на Тесаморели врз гените за транспорт на липидите и метаболизмот може да помогнат во подобрувањето на липидните профили на пациентите.
Специфични ефекти на Tesamoreli врз метаболизмот на липидите кај пациенти со ХИВ
Намалување на висцерално масно ткиво (ДДВ)
Tesamoreli значително го намалува ДДВ кај пациентите со ХИВ. Во клиничкото испитување од Фаза III во кое беа вклучени пациенти со ХИВ, учесниците беа по случаен избор назначени да примаат или 2 mg Tesamoreli дневно или плацебо во текот на 26 недели. Во групата на третмани со Tesamoreli, пациентите покажаа значително намалување на ДДВ и ова намалување беше забележано кај пациенти со различни основни карактеристики (на пример, присуство или отсуство на маснотии на грбот на вратот). За оние кои реагираа на Tesamoreli (дефинирани како пациенти со најмалку 8% намалување на ДДВ и кои се придржуваа до третманот), ДДВ значително се намали без оглед на присуството на маснотии на вратот и грбот и немаше статистички значајна разлика помеѓу двете групи (P = 0,657). Ова сугерира дека Tesamoreli има широка ефикасност во намалувањето на ДДВ кај пациентите со ХИВ, независно од присуството на маснотии на грбот на вратот. Намалувањето на ДДВ не само што го подобрува физичкиот изглед на пациентите, туку уште поважно го намалува ризикот од метаболички компликации поврзани со ДДВ, како што се кардиоваскуларни болести и отпорност на инсулин.
Подобрување на метаболизмот на мастите во црниот дроб
Намалување на содржината на маснотии во црниот дроб: кај пациенти со ХИВ, инциденцата на безалкохолна масна болест на црниот дроб (NAFLD) е висока и тесно поврзана со абнормален метаболизам на мастите. Tesamoreli има позитивен терапевтски ефект врз NAFLD поврзана со ХИВ. Во рандомизирана, двојно слепа, мултицентрична студија, пациентите инфицирани со ХИВ со хепатална масна фракција (HFF) ≥5% беа случајно доделени во групата тезаморелин или плацебо групата и беа третирани 12 месеци. Резултатите покажаа дека пациентите во групата Tesamoreli имале позначајно намалување на HFF, со апсолутна големина на ефектот од -4,1% (95% CI -7,6 до -0,7, P = 0,018) и релативно намалување од 37% од основната линија (95% CI -67 до -7, P = 0,016). По 12 месеци третман, 35% од пациентите во групата Tesamoreli имале нивоа на HFF под 5%, во споредба со само 4% во плацебо групата (P = 0,0069). Ова укажува дека Tesamoreli ефикасно ја намалува содржината на масти во црниот дроб и го подобрува метаболизмот на мастите во црниот дроб кај пациенти со ХИВ.
Потенцијални ефекти врз хистологијата на црниот дроб: Анализата на профилите на експресијата на гените на црниот дроб кај пациенти со ХИВ-NAFLD откри дека Tesamoreli ги намалува генските сетови поврзани со воспаление, поправка на ткиво и клеточна делба во црниот дроб. Понатамошните протеомски студии покажаа дека Tesamoreli доведе до значително намалување на нивоата на плазма протеините на васкуларниот ендотелен фактор на раст А (VEGFA), трансформирачкиот фактор на раст β1 (TGFB1) и факторот 1 за стимулирање на колонијата на макрофагите (CSF1), кои се тесно поврзани со фиброза на црниот дроб и воспаление. Кај пациентите третирани со Tesamoreli, намалувањето на плазма VEGFA и CSF1 беше поврзано со намалување на резултатите на активноста на NAFLD, додека намалувањето на TGFB1 и CSF1 беше поврзано со намалување на оценките за фиброза на ниво на ген. Ова сугерира дека Tesamoreli може да има корисни ефекти врз хистологијата на црниот дроб преку регулирање на воспалението и патиштата поврзани со фиброза во црниот дроб.
Слика 3 Поврзаност на промените во плазматскиот TGFB1 и CSF1 со промената на оценката за фиброза на ниво на ген кај учесниците третирани со Тесаморели.
Регулирање на распределбата на маснотиите во целото тело и составот на телото
Намалување на маснотиите во трупот: Покрај намалувањето на ДДВ, Tesamoreli има и значаен регулаторен ефект врз маснотиите на трупот кај пациенти со ХИВ. Во клиничките студии, пациентите третирани со Tesamoreli покажаа постепено намалување на содржината на маснотии во трупот, што помага да се подобри обликот на телото и да се намалат проблемите како што е абдоминалната испакнатост предизвикана од абнормална дистрибуција на маснотии. Намалувањето на маснотиите во трупот е меѓусебно поврзано со намалувањето на ДДВ, со што колективно се подобрува составот на телото.
Подобрување на обемот на половината: Обемот на половината е важен показател за акумулација на маснотии во стомакот. Третманот со Tesamoreli значително го подобрува обемот на половината кај пациенти со ХИВ. Во релевантните клинички испитувања, и оние кои реагираа на Tesamoreli со и без маснотии на грбот покажаа значително намалување на обемот на половината по 26 недели од третманот. Подобрувањето на обемот на половината не само што го одразува намаленото стомачно масно ткиво, туку е и тесно поврзано со намалените метаболички ризици како што се кардиоваскуларни болести.
Ефекти врз други параметри на телесниот состав: Tesamoreli исто така има регулаторно дејство врз другите параметри на телесниот состав кај пациенти со ХИВ. На пример, во некои студии, додека индексот на телесна маса (БМИ) не покажа значителни промени, составот на телесните масти се подобри. Tesamoreli може да ја оптимизира дистрибуцијата на телесните масти без да влијае на вкупната тежина, да ја намали прекумерната акумулација на маснотии, да ги зголеми компонентите на чистата телесна маса, како што се мускулите, и да го подобри квалитетот на телото на пациентите.
Примена на Tesamoreli во метаболизмот на мастите кај пациенти со ХИВ
Целна популација
Пациенти со ХИВ со абнормален метаболизам на мастите: Tesamoreli е првенствено индициран за ХИВ пациенти со абнормален метаболизам на масти, особено оние со прекумерна висцерална маснотија (на пр., како што е утврдено со абдоминална КТ или МРИ скенови кои покажуваат висцерално масно ткиво [ДДВ] што ги надминува нормалните граници). Овие пациенти обично покажуваат абдоминална дебелина, зголемен обем на половината, а исто така може да се појават и со други манифестации на метаболички синдром, како што се отпорност на инсулин и дислипидемија.
Заклучок
Како ефикасен терапевтски агенс за абнормален метаболизам на масти кај пациенти со ХИВ, Tesamoreli го регулира метаболизмот на мастите преку повеќе механизми, играјќи значајна улога во намалувањето на ДДВ, подобрување на метаболизмот на хепаталните масти, регулирање на дистрибуцијата на маснотии низ целото тело и оптимизирање на составот на телото.
Извори
[1] Рахман Ф, де Шантал М, Мескита П, и сор. 935. Ефект на Tesamoreli кај луѓе со ХИВ со и без дорсоцервикална маст: Пост хок анализа на Фаза III двојно слепа контрола на плацебо испитување[J]. Отворен форум за инфективни болести, 2020, 7 (додаток_1): S500-S501.DOI: 10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Извештај за клинички преглед: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Отава (ON): Канадска агенција за лекови и технологии во здравството, 2016 година.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Производ достапен само за истражувачка употреба:
