Од Cocer Peptides 
пред 1 месец
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
Стареењето, како неизбежен природен процес кај живите организми, долго време е фокусна точка на научните истражувања. Како што стареат организмите, клетките постепено влегуваат во состојба на стареење, а акумулацијата на овие старечки клетки може негативно да влијае на нормалното функционирање на ткивата и органите, што доведува до разни болести поврзани со стареењето. FOX04 – DRI е корисен за чистење на стареењето на клетките.
Преглед на FOX04 - DRI
FOX04 - DRI е синтетички пептид, со целосно име fork head box O транскрипциски фактор 4 - D - Retro - Inverso. Неговото откритие произлегува од длабинско истражување на регулаторните механизми на старечките клетки. За време на клеточното стареење, вклучени се повеќе молекуларни механизми, а факторот на транскрипција FOX04 игра клучна улога во овој процес. FOX04 покажува специфични модели на изразување и функционални промени во старечките клетки. Со разјаснување на неговиот механизам на дејство, научниците дизајнираа и синтетизираа FOX04-DRI за конкретно да ги таргетираат старечките клетки, со цел да се решат проблемите поврзани со стареењето.
Слика 1 Шематска илустрација на елиминацијата на стареење на белодробните фибробласти предизвикани од чад од цигари со користење на наночестички ДНК оптоварени со FOXO4 siRNA.
Механизам на FOX04-DRI во расчистување на остарените клетки
Интерференција со интеракцијата FOX04-p53: во старечките клетки, FOX04 комуницира со протеинот p53. Протеинот p53 игра централна улога во реакциите на клеточниот стрес, регулацијата на клеточниот циклус и апоптозата. Во нормални услови, p53 промовира апоптоза во оштетените или старечки клетки преку активирање на експресијата на низа гени поврзани со апоптоза, а со тоа го одржува здравјето на клеточната популација. Во старечките клетки, FOX04 се врзува за p53, инхибирајќи го неговиот транспорт до клеточното јадро, спречувајќи го p53 да ја врши својата про-апоптотична функција, што резултира со преживување и акумулација на старечки клетки. FOX04-DRI може конкретно да се меша во оваа интеракција помеѓу FOX04 и p53, блокирајќи го нивното врзување, дозволувајќи му на p53 повторно да влезе во клеточното јадро, да го активира сигналниот пат на апоптоза и да предизвика апоптоза во старечките клетки, со што се постигнува клиренс на старечките клетки.
Регулирање на интрацелуларните сигнални патишта: Покрај мешањето во интеракцијата FOX04-p53, FOX04-DRI може да влијае и на судбината на старечките клетки со регулирање на другите интрацелуларни сигнални патишта. Сигнализираниот пат PI3K/AKT игра клучна регулаторна улога во различни аспекти на клеточниот раст, пролиферација, преживување и метаболизам. Студиите покажаа дека активноста на сигналниот пат PI3K/AKT често се менува во старечките клетки, што влијае на нивните нормални функции. FOX04-DRI може да ја регулира активноста на сигналниот пат PI3K/AKT, менувајќи ја рамнотежата на трансдукцијата на сигналот во старечките клетки, а со тоа создавајќи неповолна интрацелуларна средина за нивниот опстанок и индуцирање апоптоза. Регулирањето на овој сигнален пат, исто така, може да влијае на клеточните метаболички состојби, што дополнително ги поттикнува остарените клетки кон апоптоза.
Влијание врз секреторен фенотип поврзан со стареењето (SASP): старечките клетки лачат серија цитокини, хемокини и протеази, формирајќи го секреторен фенотип поврзан со стареењето (SASP). SASP не само што негативно влијае на околните нормални клетки, нарушувајќи ги нивните нормални функции, туку и предизвикува хронични воспалителни реакции, дополнително забрзувајќи го процесот на стареење на ткивата и органите. FOX04-DRI може да ги ублажи негативните ефекти на старечките клетки врз околната микросредина со инхибиција на експресијата и секрецијата на факторите поврзани со SASP во старечките клетки. Во студијата, беше откриено дека по третирање на остарените клетки со FOX04-DRI, нивоата на изразување на факторите поврзани со SASP како што се IL-1α, IL-1β, факторот на туморска некроза α (TNFα) и MMP2 во старечките клетки беа значително намалени. Ова покажува дека FOX04-DRI може ефикасно да го регулира SASP на старечките клетки, да ја подобри клеточната микросредина и индиректно да го промовира чистењето на старечките клетки и обновувањето на ткивната микросредина.
Улогата на FOX04-DRI во различни ткива и болести
Улога во репродуктивниот систем: Машкиот доцен хипогонадизам е болест поврзана со возраста чиј основен механизам е дисфункција на старите интерстицијални клетки на тестисите. FOX04 е специфично изразен во човечки интерстицијални клетки на тестисите, а кај постарите лица, нуклеарната транслокација на FOX04 е поврзана со намалена синтеза на тестостерон. Користејќи ги старите интерстициални клетки на тестисите ТМ3 индуцирани со водород пероксид како ин витро модел, беше забележано дека FOX04 може да ја одржи одржливоста на старите интерстицијални клетки на тестисите и да ја инхибира нивната апоптоза. FOX04-DRI селективно го индуцира нуклеарниот извоз на p53 и апоптоза на старите интерстицијални клетки на тестисите со нарушување на интеракцијата FOX04-p53. Во модел на природно стареење на глушец, администрацијата на FOX04-DRI ја подобрила микросредината на тестисите и го ублажила недостатокот на секреција на тестостерон поврзан со возраста. Затоа, FOX04-DRI може да биде корисен за третман на машки хипогонадизам со доцен почеток.
Слика 2 Израз на FOXO4 во човечки тестиси откриени со имунофлуоресцентно боење.
Улога во респираторниот систем
Белодробна фиброза: пулмоналната фиброза (ПФ) е прогресивна интерстицијална белодробна болест. Неговата инциденца и преваленца се зголемуваат со возраста, а клеточното стареење се смета за еден од клучните движечки фактори во нејзината патогенеза. Во модел на PF глушец предизвикан од блеомицин (BLM), FOX04-DRI покажа ефекти слични на оние на одобрениот лек пирфенидон. Го намалува бројот на старечки клетки, го намалува изразот на секреторен фенотип поврзан со стареењето (SASP) и ги ублажува морфолошките промени предизвикани од BLM и таложењето на колаген во ткивото на белите дробови. Дополнително, FOX04-DRI го зголемува процентот на алвеоларни епителни клетки од тип 2 (AEC2) и фибробласти додека го намалува бројот на миофибробласти. Експериментите in vitro покажаа дека во споредба со клеточните линии на фибробластите на глувчето и човечките бели дробови, FOX04-DRI беше повеќе склон да ги убие миофибробластите индуцирани од трансформирачкиот фактор на раст-β (TGF-β) и со инхибиција на миофибробластите, тоа доведе до надолна регулација на меѓуклеточната редуктивна патека на ECBLM-матриксот. ПФ.
Хронична опструктивна белодробна болест (ХОББ): Патогенезата и прогресијата на ХОББ се тесно поврзани со клеточното стареење. Во стареењето на белодробните фибробласти предизвикани од чад од цигари, експресијата на FOX04 е покачена. За да се собори FOX04 во остарените фибробласти, беа дизајнирани и синтетизирани самосклопувачките наноцевки на ДНК (siFOXO4-NT) натоварени со едноверижна FOX04 siRNA. Истражувањата покажаа дека siFOXO4-NT може да навлезе во човечките белодробни фибробласти (клетки HFL-1) на начин зависен од концентрацијата и времето, а со тоа да ги намали нивоата на FOX04 ин витро. siFOXO4-NT селективно ги елиминира старите HFL-1 клетки со намалување на зголемената експресија на BCLXL и односот BCL2/BAX во старите HFL-1 клетки предизвикани од екстракт од чад од цигари (CSE).
Улога во ткивото на рскавицата: автологна имплантација на хондроцити (ACI) е метод за лекување на оштетување на зглобната рскавица и спречување на посттрауматски остеоартритис. За време на ин витро експанзијата на хондроцитите, неопходен чекор во ACI, се генерираат старечки клетки, кои негативно влијаат на квалитетот и квантитетот на новоформираната 'рскавица. Истражувачите претпоставуваа дека третманот со FOX04-DRI може да ги отстрани старечките клетки од проширените хондроцити, а со тоа да го зајакне нивниот потенцијал да генерираат висококвалитетна 'рскавица. За да се симулира ин витро процесот на експанзија во ACI, хондроцитите изолирани од здрави донатори беа проширени на ниво на удвојување на популацијата (PDL) 9, што претставува хондроцити подготвени за имплантација, додека клетките на PDL3 служеа како минимална контрола на експанзијата. Резултатите покажаа дека третманот со FOX04-DRI отстрани повеќе од половина од клетките на PDL9, но немаше значаен ефект врз бројот на PDL3 хондроцити. Нивото на стареење на PDL9 хондроцитите третирани со FOX04-DRI беше значително намалено. Врз основа на стандардните резултати од културата на микро-кластери, предтретманот FOX04-DRI не го подобри хондрогениот потенцијал на PDL9 хондроцитите, но хондроидното ткиво добиено од PDL9 клетките претходно третирани со FOX04-DRI покажа помала експресија на секреторните фактори поврзани со стареењето. FOX04-DRI ефикасно ги отстрани старечките клетки од PDL9 хондроцитите.
Улога во белодробна фиброза индуцирана од зрачење (RIPF): RIPF е честа и тешка компликација по радиотерапија на торакален тумор. Глувците C57BL/6 беа случајно поделени на зрачење и зрачење + FOX04-DRI групи, при што десниот хемиторакс на секоја група примаше 17 Gy рендгенско зрачење. Групата FOX04-DRI и зрачењето + FOX04-DRI глувците од групата беа администрирани FOX04-DRI преку интраперитонеална инјекција во неделите 16 и 20 по зрачењето. Резултатите покажаа дека FOX04-DRI го намали таложењето на колаген во ткивото на белите дробови кај глувците RIPF, ја намали експресијата на col1α1 и α-SMA и го намали бројот на позитивните клетки β-галактозидаза (β-gal) (маркер на старечки клетки) во ткивото на белите дробови. FOX04-DRI беше во можност да ја инхибира експресијата на гените и протеините P21 и P16^(Ink4a) во ткивото на белите дробови кај глувците RIPF, како и изразувањето на SASP гените IL-1α, IL-1β, факторот на туморска некроза α (TNFα) и MMP2. FOX04-DRI, исто така, ги намалува нивоата на реактивни видови кислород (ROS) во ткивото на белите дробови кај глувците RIPF и го промовира активирањето на протеините p-AKT и p-PI3K. Ова сугерира дека FOX04-DRI го намалува оксидативниот стрес и го инхибира клеточното стареење со активирање на сигналниот пат PI3K/AKT, со што се менува RIPF.
Слика 3 FOXO4-DRI ја ублажува диференцијацијата на миофибробластите кај PF глувците индуцирани од BLM.
Заклучок
Накратко, FOX04-DRI, како револуционерен лек способен конкретно да ги елиминира старечките клетки, игра важна улога во третманот на болести поврзани со стареењето и интервенцијата за стареење.
Извори
[1] Хан И, Ву И, Хе Б, и сор. Наночестичките на ДНК насочени кон FOXO4 селективно ги елиминираат старечките фибробласти на белите дробови индуцирани од чадот од цигарите [J]. Наносни напредувања, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Хан Х, Јуан Т, Џанг Ј и др. FOXO4 пептидот го таргетира миофибробластот ја подобрува пулмоналната фиброза индуцирана од блеомицин кај глувците преку интеракцискиот пат на ECM-рецептор [J]. Весник за клеточна и молекуларна медицина, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Сенолитичкиот пептид FOXO4-DRI селективно ги отстранува остарените клетки од ин витро експандираните човечки хондроцити[J]. Граници во биоинженерството и биотехнологијата, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, и сор. FOXO4-DRI ја ублажува инсуфициенцијата на секреција на тестостерон поврзана со возраста со таргетирање на старите клетки на Лајдиг кај постари глувци [J]. Стареење (Albany Ny), 2020,12 (2):1272-1284.DOI:10.18632/стареење.102682.
[5] Baar M P. клеточни судбини предизвикани од оштетување на ДНК за време на стареењето, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Производ достапен само за истражувачка употреба:
