By Cocer Peptides 
1 volana lasa izay
NY LAHATSORATRA SY NY VOKATRA REHETRA Atolotra ato amin'ity tranokala ity dia natao hanaparitahana ny fampahafantarana SY TANJONA FAMPIANARANA IHANY.
Ny vokatra omena amin'ity tranokala ity dia natao manokana ho an'ny fikarohana in vitro. Ny fikarohana ao anaty vitro (latina: *amin'ny fitaratra*, midika hoe amin'ny fitaratra) dia atao ivelan'ny vatan'olombelona. Ireo vokatra ireo dia tsy fanafody, tsy nankatoavin'ny US Food and Drug Administration (FDA), ary tsy tokony hampiasaina hisorohana, hitsaboana, na hanasitranana toe-pahasalamana, aretina, na aretina. Voararan'ny lalàna tanteraka ny fampidirana ireo vokatra ireo amin'ny vatan'olombelona na biby amin'ny endriny rehetra.
Ny fahanterana, toy ny dingana voajanahary tsy azo ihodivirana eo amin'ny zavamananaina, dia efa ela no ivon'ny fikarohana siantifika. Rehefa mihantitra ny zavamananaina dia miditra tsikelikely ny sela, ary mety hisy fiatraikany ratsy amin'ny fampandehanana ara-dalàna ny tavy sy taova ny fiangonan'ireo sela ireo, ka miteraka aretina isan-karazany. FOX04 - DRI dia mahasoa amin'ny fanadiovana ny sela antitra.
Vidin'ny FOX04 - DRI
FOX04 - DRI dia peptide synthetic, miaraka amin'ny boaty lohany fork feno anarana O transcription factor 4 - D - Retro - Inverso. Ny fahitana azy dia avy amin'ny fikarohana lalina momba ny rafitra mifehy ny sela antitra. Mandritra ny fahanteran'ny sela dia misy mekanika molekiola marobe, ary ny transcription FOX04 dia manana anjara toerana lehibe amin'ity dingana ity. FOX04 dia mampiseho endrika fanehoana manokana sy fiovana miasa amin'ny sela sensescent. Amin'ny alàlan'ny fanazavana ny fomba fiasan'izy ireo, ny mpahay siansa dia namolavola sy nanamboatra FOX04-DRI mba hikendry manokana ireo sela antitra, mikendry ny hamaha ny olana mifandraika amin'ny taona.
Figure 1 Skématika fanoharana momba ny fanafoanana ny setroka sigara-induced fibroblasts havokavoka senescent mampiasa FOXO4 siRNA-loaded ADN nanoparticles.
Mekanisma ny FOX04-DRI amin'ny fanadiovana ny sela sensescent
Fanelingelenana amin'ny fifandraisana FOX04-p53: Ao amin'ny sela sensescent, FOX04 dia mifandray amin'ny proteinina p53. Ny proteinina p53 dia manana anjara toerana lehibe amin'ny valin'ny adin-tsaina amin'ny sela, ny fifehezana ny tsingerin'ny sela ary ny apoptose. Amin'ny toe-javatra mahazatra, ny p53 dia mampiroborobo ny apoptose ao amin'ny sela simba na senescent amin'ny alàlan'ny fampahavitrihana ny fanehoana andiana fototarazo mifandraika amin'ny apoptose, ka mitazona ny fahasalaman'ny mponina sela. Ao amin'ny sela senescent, ny FOX04 dia mifatotra amin'ny p53, manakana ny fitaterana azy any amin'ny nucleus sela, manakana ny p53 amin'ny fanatanterahana ny asany pro-apoptotic, ka miteraka ny fahaveloman'ny sela sy ny fanangonam-bokatra. FOX04-DRI dia mety hanelingelina manokana an'io fifaneraserana eo amin'ny FOX04 sy p53 io, manakana ny fatorany, mamela ny p53 hiditra indray ao amin'ny nucleus sela, manetsika ny lalan'ny apoptosis, ary mampirisika ny apoptose ao amin'ny sela senescent, amin'ny fanatanterahana ny fanadiovana ny sela senescent.
Fitsipika momba ny lalan'ny famantarana intracellular: Ankoatra ny fanelingelenana ny fifandraisana FOX04-p53, ny FOX04-DRI dia mety hisy fiantraikany amin'ny fiafaran'ny sela sensescent amin'ny alàlan'ny fanaraha-maso ny lalan'ny famantarana intracellular hafa. Ny lalan'ny famantarana PI3K/AKT dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny fanaraha-maso amin'ny lafiny isan-karazany amin'ny fitomboan'ny sela, ny fihanaky ny sela, ny fahavelomana ary ny metabolism. Ny fanadihadiana dia naneho fa ny asan'ny lalan'ny famantarana PI3K / AKT dia matetika ovaina ao amin'ny sela antitra, izay misy fiantraikany amin'ny asany mahazatra. FOX04-DRI dia mety hifehy ny asan'ny PI3K / AKT lalana famantarana, manova ny fifandanjan'ny transduction famantarana ao anatin'ny sela senescent, ka mamorona tontolo intracellular tsy mahasoa ho an'ny fahaveloman'izy ireo sy mampirisika ny apoptose. Ny fifehezana an'io lalana famantarana io dia mety hisy fiantraikany amin'ny toetry ny metabolika amin'ny selan'ny sela, izay mitarika ny sela antitra mankany amin'ny apoptose.
Ny fiantraikan'ny senescence-associated secretory Phenotype (SASP): Ny sela sensescent dia mamoaka andiana cytokines, chemokines ary protease, mamorona ny senescence-associated secretory phenotype (SASP). Ny SASP dia tsy vitan'ny hoe misy fiantraikany ratsy amin'ny sela ara-dalàna manodidina, manelingelina ny asany mahazatra, fa miteraka valim-panafody mitaiza ihany koa, manafaingana ny fizotry ny fahanterana amin'ny tavy sy taova. FOX04-DRI dia mety hanamaivana ny voka-dratsin'ny sela antitra eo amin'ny microenvironnement manodidina amin'ny alàlan'ny fanakanana ny fanehoana sy ny sekreteran'ny SASP mifandraika amin'ny sela antitra. Tao amin'ny fanadihadiana dia hita fa taorian'ny nitsaboana ny sela antitra miaraka amin'ny FOX04-DRI, dia nihena be ny haavon'ny fanehoana ny singa mifandraika amin'ny SASP toy ny IL-1α, IL-1β, ny tumor necrosis factor α (TNFα), ary ny MMP2 amin'ny sela senescent. Izany dia manondro fa ny FOX04-DRI dia afaka mandrindra tsara ny SASP amin'ny sela senescent, manatsara ny microenvironment sela, ary mampiroborobo ankolaka ny fanadiovana ny senescent sela sy ny famerenana ny sela microenvironment.
Ny anjara asan'ny FOX04-DRI amin'ny tavy sy aretina samihafa
Ny anjara asan'ny rafitra fananahana: Ny hypogonadism amin'ny lehilahy dia aretina mifandray amin'ny taona izay ny rafitra fototra dia ny tsy fahombiazan'ny sela interstitial testicular efa antitra. FOX04 dia aseho manokana amin'ny sela interstitial testicular olombelona, ary amin'ny zokiolona, ny translocation nokleary FOX04 dia mifandray amin'ny fihenan'ny testosterone synthesis. Amin'ny fampiasana sela interstitial testicular TM3 efa antitra vokatry ny peroxyde hydrogène ho toy ny modely in vitro, dia hita fa ny FOX04 dia afaka mitazona ny fahafahan'ny sela interstitial testicular antitra ary manakana ny apoptose. FOX04-DRI dia mamporisika ny fanondranana nokleary p53 sy ny apoptose amin'ny sela interstitial testicular antitra amin'ny alàlan'ny fanakorontanana ny fifandraisana FOX04-p53. Ao amin'ny maodely totozy voajanahary efa antitra, ny fitantanana ny FOX04-DRI dia nanatsara ny tontolo iainana micro testicular ary nanamaivana ny tsy fahampian'ny testosterone mifandraika amin'ny taona. Noho izany, ny FOX04-DRI dia mety mahasoa amin'ny fitsaboana ny hypogonadism amin'ny lehilahy.
Figure 2 Fanehoan'ny FOXO4 amin'ny fitsapana olombelona hita amin'ny fandokoana immunofluorescent.
Ny anjara asan'ny taovam-pisefoana
Fibôzôma pulmonary: Aretin'ny havokavoka interstitial mivoatra ny fibrose pulmonary (PF). Ny fihanaky ny aretina sy ny fihanaky ny aretina dia mitombo arakaraka ny taonany, ary ny fahanteran'ny sela dia heverina ho iray amin'ireo antony lehibe mahatonga ny pathogenesis azy. Ao amin'ny maodely totozy PF bleomycin (BLM), FOX04-DRI dia naneho fiantraikany mitovy amin'ny an'ny pirfenidone fanafody nankatoavina. Mampihena ny isan'ny sela sensescent izy io, manamaivana ny fisehon'ny senescence-associated secretory phenotype (SASP), ary manamaivana ny fiovan'ny morphologique ateraky ny BLM sy ny fametrahana kolagna amin'ny tavy havokavoka. Fanampin'izany, ny FOX04-DRI dia mampitombo ny isan'ny sela epithelial alveolar karazana 2 (AEC2) sy ny fibroblasts ary mampihena ny isan'ny myofibroblasts. Ny fanandramana in vitro dia nampiseho fa raha oharina amin'ny tsipika sela fibroblast ny havokavoka sy ny havokavoka, ny FOX04-DRI dia nirona kokoa hamono ny myofibroblasts (TGF-β) -induced myofibroblast, ary amin'ny fanakanana ny myofibroblasts, izany dia nitarika ny fihenan'ny extracellular matrix (ECM).
Aretin'ny pulmonary obstructive Chronic (COPD): Ny pathogenesis sy ny fivoaran'ny COPD dia mifandray akaiky amin'ny senescence sela. Ao amin'ny fibroblasts pulmonary mifoka sigara vokatry ny setro-tsigara, dia mitombo ny fitenenana FOX04. Mba hanonganana ny FOX04 amin'ny fibroblasts senescent, dia novolavolaina sy novolavolaina ny nanotubes ADN (siFOXO4-NT) mitambatra miaraka amin'ny FOX04 siRNA tokana. Ny fanadihadiana dia naneho fa ny siFOXO4-NT dia afaka miditra amin'ny fibroblasts havokavoka olombelona (sela HFL-1) amin'ny fomba fifantohana sy miankina amin'ny fotoana, ka mampihena ny haavon'ny FOX04 in vitro. Ny siFOXO4-NT dia manafoana ny sela HFL-1 efa antitra amin'ny alàlan'ny fampihenana ny fitenenana BCLXL avo lenta sy ny tahan'ny BCL2/BAX amin'ny setroka sigara (CSE) -induced sela HFL-1 antitra.
Ny anjara asan'ny tadin'ny cartilage: Autologous chondrocyte implantation (ACI) dia fomba iray amin'ny fitsaboana ny fahasimban'ny taolam-paty sy ny fisorohana ny osteoarthritis post-traumatic. Mandritra ny fanitarana ny chondrocytes in vitro, dingana iray ilaina amin'ny ACI, dia miforona ny sela senescent, izay misy fiantraikany ratsy amin'ny kalitao sy ny habetsahan'ny cartilage vao niforona. Ny mpikaroka dia nihevitra fa ny fitsaboana FOX04-DRI dia afaka manaisotra ny sela sensescent amin'ny chondrocytes miitatra, ka manatsara ny fahafahan'izy ireo miteraka cartilage avo lenta. Mba hanamafisana ny fizotry ny fanitarana in vitro ao amin'ny ACI, ny chondrocytes mitoka-monina amin'ny mpanome salama dia nitarina ho amin'ny haavon'ny mponina avo roa heny (PDL) 9, izay maneho ny chondrocytes vonona ho an'ny implantation, raha ny sela ao amin'ny PDL3 kosa dia fanaraha-maso kely indrindra. Ny valiny dia naneho fa ny fitsaboana FOX04-DRI dia nanala ny antsasaky ny sela ao amin'ny PDL9 saingy tsy nisy fiantraikany lehibe teo amin'ny isan'ny chondrocytes PDL3. Ny haavon'ny senescence amin'ny chondrocytes PDL9 tsaboina amin'ny FOX04-DRI dia nihena be. Miorina amin'ny valin'ny kolontsaina micro-cluster mahazatra, ny FOX04-DRI pretreatment dia tsy nanatsara ny tanjaky ny chondrogenic chondrocytes PDL9, fa ny tadin'ny chondroid avy amin'ny sela PDL9 izay efa nokarakaraina FOX04-DRI dia naneho ny fanehoana ambany kokoa ny antony sekretera mifandraika amin'ny fahanterana. FOX04-DRI dia nesorina tamin'ny fomba mahomby ny sela senescent tamin'ny chondrocytes PDL9.
Ny anjara asan'ny taratra-induced pulmonary fibrosis (RIPF): Ny RIPF dia fahasarotana mahazatra sy mafy aorian'ny radiotherapy tumor thoracic. Ny totozy C57BL / 6 dia nozaraina tsindraindray ho vondrona irradiation sy irradiation + FOX04-DRI, miaraka amin'ny hemithorax havanana amin'ny vondrona tsirairay dia mahazo 17 Gy X-ray irradiation. FOX04-DRI vondrona sy irradiation + FOX04-DRI vondrona totozy dia nitantana FOX04-DRI tamin'ny alalan'ny intraperitoneal tsindrona amin'ny herinandro 16 sy 20 post-irradiation. Ny valiny dia naneho fa ny FOX04-DRI dia nampihena ny fametrahana kolagna ao amin'ny tadin'ny havokavoka amin'ny totozy RIPF, nihena ny fanehoana ny col1α1 sy α-SMA, ary nampihena ny isan'ny β-galactosidase (β-gal) sela tsara (marika amin'ny sela senescent) ao amin'ny tavy havokavoka. FOX04-DRI dia afaka nanakana ny fanehoana ny fototarazo P21 sy P16 ^ (Ink4a) sy ny proteinina ao amin'ny tadin'ny havokavoka amin'ny totozy RIPF, ary koa ny fanehoana ny fototarazo SASP IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα), ary MMP2. FOX04-DRI koa dia mampihena ny haavon'ny karazana oksizenina reactive (ROS) ao amin'ny tadin'ny havokavoka amin'ny totozy RIPF ary mampiroborobo ny fampahavitrihana ny p-AKT sy p-PI3K proteinina. Izany dia manondro fa ny FOX04-DRI dia mampihena ny adin-tsaina oxidative ary manakana ny fahanteran'ny sela amin'ny alàlan'ny fampandehanana ny lalana famantarana PI3K / AKT, ka mamadika ny RIPF.
Figure 3 FOXO4-DRI dia manamaivana ny fahasamihafan'ny myofibroblast amin'ny totozy PF-induced BLM.
Famaranana
Raha fintinina, FOX04-DRI, amin'ny maha-zava-mahadomelina revolisionera afaka manafoana manokana ny sela senescent, dia mitana anjara toerana lehibe amin'ny fitsaboana aretina mifandraika amin'ny taona sy ny fitsabahana amin'ny fahanterana.
loharanom-baovao
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Ny ADN nanoparticles mikendry ny FOXO4 dia manafoana ny fibroblasts amin'ny havokavoka vokatry ny setroka sigara [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 peptide mikendry myofibroblast ameliorates bleomycin-induced pulmonary fibrosis amin'ny totozy amin'ny alalan'ny ECM-receptor lalan'ny fifandraisana [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytic Peptide FOXO4-DRI dia manaisotra ny selan'ny Senescent amin'ny in vitro Expanded Human Chondrocytes [J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI dia manamaivana ny tsy fahampian'ny sekretera testosterone mifandraika amin'ny taona amin'ny alàlan'ny kendrena ireo sela Leydig efa antitra amin'ny totozy antitra [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP. Ny fahasimban'ny ADN dia nandrisika ny sela mandritra ny fahanterana, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Ny vokatra azo ampiasaina amin'ny fikarohana ihany:
