От Cocer Peptides 
преди 1 месец
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени съдове) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
Стареенето, като неизбежен естествен процес в живите организми, отдавна е център на научни изследвания. С остаряването на организмите клетките постепенно навлизат в състояние на стареене и натрупването на тези стареещи клетки може да повлияе отрицателно на нормалното функциониране на тъканите и органите, което води до различни заболявания, свързани с възрастта. FOX04 – DRI е полезен за изчистване на стареещи клетки.
Преглед на FOX04 - DRI
FOX04 - DRI е синтетичен пептид с пълното име fork head box O транскрипционен фактор 4 - D - Retro - Inverso. Неговото откритие произтича от задълбочено изследване на регулаторните механизми на стареещите клетки. По време на клетъчното стареене са включени множество молекулярни механизми и транскрипционният фактор FOX04 играе ключова роля в този процес. FOX04 проявява специфични модели на експресия и функционални промени в стареещите клетки. Чрез изясняване на неговия механизъм на действие, учените са проектирали и синтезирали FOX04-DRI, за да се насочат специфично към стареещите клетки, с цел справяне с проблеми, свързани с възрастта.
Фигура 1 Схематична илюстрация на елиминирането на стареещи белодробни фибробласти, предизвикани от цигарен дим, с помощта на заредени с FOXO4 siRNA ДНК наночастици.
Механизъм на FOX04-DRI при изчистване на стареещи клетки
Интерференция с взаимодействието FOX04-p53: В стареещите клетки FOX04 взаимодейства с протеина p53. Протеинът p53 играе централна роля в реакциите на клетъчния стрес, регулирането на клетъчния цикъл и апоптозата. При нормални условия p53 насърчава апоптозата в увредени или стареещи клетки чрез активиране на експресията на серия от гени, свързани с апоптозата, като по този начин поддържа здравето на клетъчната популация. В стареещите клетки FOX04 се свързва с р53, инхибирайки неговия транспорт до клетъчното ядро, предотвратявайки р53 да изпълнява своята проапоптозна функция, което води до оцеляване и натрупване на стареещи клетки. FOX04-DRI може конкретно да се намеси в това взаимодействие между FOX04 и p53, блокирайки тяхното свързване, позволявайки на p53 да навлезе отново в клетъчното ядро, да активира сигналния път на апоптозата и да индуцира апоптоза в стареещи клетки, като по този начин се постига изчистване на стареещите клетки.
Регулиране на вътреклетъчните сигнални пътища: В допълнение към намесата във взаимодействието FOX04-p53, FOX04-DRI може също да повлияе на съдбата на стареещите клетки чрез регулиране на други вътреклетъчни сигнални пътища. PI3K/AKT сигнализиращият път играе ключова регулаторна роля в различни аспекти на клетъчния растеж, пролиферация, оцеляване и метаболизъм. Проучванията показват, че активността на сигналния път PI3K/AKT често се променя в стареещите клетки, засягайки техните нормални функции. FOX04-DRI може да регулира активността на сигналния път PI3K/AKT, променяйки баланса на сигналната трансдукция в стареещите клетки, като по този начин създава неблагоприятна вътреклетъчна среда за тяхното оцеляване и индуциране на апоптоза. Регулирането на този сигнален път може също да повлияе на клетъчните метаболитни състояния, като допълнително тласка стареещите клетки към апоптоза.
Влияние върху секреторния фенотип, свързан със стареенето (SASP): Стареещите клетки отделят серия от цитокини, хемокини и протеази, образувайки секреторния фенотип, свързан със стареенето (SASP). SASP не само влияе отрицателно на околните нормални клетки, нарушавайки техните нормални функции, но също така предизвиква хронични възпалителни реакции, като допълнително ускорява процеса на стареене на тъканите и органите. FOX04-DRI може да смекчи неблагоприятните ефекти на стареещите клетки върху околната микросреда чрез инхибиране на експресията и секрецията на фактори, свързани със SASP, в стареещите клетки. В проучването беше установено, че след третиране на стареещи клетки с FOX04-DRI, нивата на експресия на SASP-свързани фактори като IL-1α, IL-1β, фактор на туморна некроза α (TNFα) и MMP2 в стареещите клетки бяха значително намалени. Това показва, че FOX04-DRI може ефективно да регулира SASP на стареещите клетки, да подобрява клетъчната микросреда и индиректно да насърчава изчистването на стареещите клетки и възстановяването на тъканната микросреда.
Ролята на FOX04-DRI при различни тъкани и заболявания
Роля в репродуктивната система: Мъжкият хипогонадизъм с късно начало е свързано с възрастта заболяване, чийто основен механизъм е дисфункцията на старите интерстициални клетки на тестисите. FOX04 се експресира специфично в човешки тестикуларни интерстициални клетки, а при възрастни хора ядрената транслокация на FOX04 е свързана с намален синтез на тестостерон. Използвайки индуцирани от водороден пероксид остарели TM3 тестикуларни интерстициални клетки като in vitro модел, беше наблюдавано, че FOX04 може да поддържа жизнеспособността на остарелите тестикуларни интерстициални клетки и да инхибира тяхната апоптоза. FOX04-DRI селективно индуцира p53 ядрен износ и апоптоза на остарели тестикуларни интерстициални клетки чрез прекъсване на взаимодействието FOX04-p53. В модел на мишка с естествено стареене, прилагането на FOX04-DRI подобрява микросредата на тестисите и облекчава свързания с възрастта дефицит на секреция на тестостерон. Следователно, FOX04-DRI може да бъде от полза за лечението на мъжки хипогонадизъм с късно начало.
Фигура 2 Експресия на FOXO4 в човешки тестиси, открита чрез имунофлуоресцентно оцветяване.
Роля в дихателната система
Белодробна фиброза: Белодробната фиброза (PF) е прогресивно интерстициално белодробно заболяване. Неговата честота и разпространение се увеличават с възрастта и клетъчното стареене се счита за един от ключовите движещи фактори в неговата патогенеза. В миши модел на PF, индуциран от блеомицин (BLM), FOX04-DRI демонстрира ефекти, подобни на тези на одобреното лекарство пирфенидон. Той намалява броя на стареещите клетки, регулира надолу експресията на свързания със стареенето секреторен фенотип (SASP) и облекчава BLM-индуцираните морфологични промени и отлагането на колаген в белодробната тъкан. Освен това FOX04-DRI увеличава дела на алвеоларните епителни клетки тип 2 (AEC2) и фибробластите, като същевременно намалява броя на миофибробластите. Експериментите in vitro показаха, че в сравнение с миши и човешки белодробни фибробластни клетъчни линии, FOX04-DRI е по-склонен да убива миофибробласти, индуцирани от трансформиращ растежен фактор-β (TGF-β), и чрез инхибиране на миофибробластите води до понижаване на пътищата на взаимодействие на рецептора на екстрацелуларния матрикс (ECM) в BLM-индуцирана PF.
Хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ): Патогенезата и прогресията на ХОББ са тясно свързани с клетъчното стареене. В стареещите белодробни фибробласти, предизвикани от цигарен дим, експресията на FOX04 е повишена. За да се унищожи FOX04 в стареещи фибробласти, бяха проектирани и синтезирани самосглобяващи се ДНК нанотръби (siFOXO4-NT), заредени с едноверижна FOX04 siRNA. Проучванията показват, че siFOXO4-NT може да навлезе в човешки белодробни фибробласти (HFL-1 клетки) по начин, зависим от концентрацията и времето, като по този начин намалява нивата на FOX04 in vitro. siFOXO4-NT селективно елиминира остарелите HFL-1 клетки чрез намаляване на повишената експресия на BCLXL и съотношението BCL2/BAX в индуцирани от екстракт от цигарен дим (CSE) остарели HFL-1 клетки.
Роля в хрущялната тъкан: Имплантирането на автоложни хондроцити (ACI) е метод за лечение на увреждане на ставния хрущял и предотвратяване на посттравматичен остеоартрит. По време на in vitro разширяването на хондроцитите, необходима стъпка в ACI, се генерират стареещи клетки, които влияят отрицателно върху качеството и количеството на новообразувания хрущял. Изследователите предположиха, че лечението с FOX04-DRI може да премахне стареещите клетки от разширените хондроцити, като по този начин засили потенциала им да генерират висококачествен хрущял. За да се симулира процеса на експанзия in vitro в ACI, хондроцитите, изолирани от здрави донори, бяха разширени до ниво на удвояване на популацията (PDL) 9, представляващо хондроцити, готови за имплантиране, докато клетките при PDL3 служеха като минимален контрол на експанзията. Резултатите показват, че лечението с FOX04-DRI отстранява повече от половината клетки при PDL9, но няма значителен ефект върху броя на PDL3 хондроцитите. Нивото на стареене на PDL9 хондроцитите, третирани с FOX04-DRI, е значително намалено. Въз основа на резултатите от стандартните микроклъстерни култури, предварителната обработка с FOX04-DRI не повишава хондрогенния потенциал на PDL9 хондроцитите, но хондроидната тъкан, получена от предварително третирани с FOX04-DRI PDL9 клетки, показва по-ниска експресия на секреторни фактори, свързани със стареенето. FOX04-DRI ефективно премахва стареещите клетки от PDL9 хондроцитите.
Роля в индуцираната от радиация белодробна фиброза (RIPF): RIPF е често срещано и тежко усложнение след лъчетерапия на торакален тумор. C57BL/6 мишки бяха разделени на случаен принцип в групи облъчване и облъчване + FOX04-DRI, като десният хемиторакс на всяка група получи 17 Gy рентгеново облъчване. FOX04-DRI група и облъчване + FOX04-DRI група мишки бяха приложени FOX04-DRI чрез интраперитонеална инжекция на седмици 16 и 20 след облъчването. Резултатите показват, че FOX04-DRI намалява отлагането на колаген в белодробната тъкан на RIPF мишки, намалява експресията на col1α1 и α-SMA и намалява броя на β-галактозидаза (β-gal) положителни клетки (маркер за стареещи клетки) в белодробната тъкан. FOX04-DRI успя да инхибира експресията на P21 и P16^(Ink4a) гени и протеини в белодробната тъкан на RIPF мишки, както и експресията на SASP гени IL-1α, IL-1β, тумор некрозис фактор α (TNFα) и MMP2. FOX04-DRI също намалява нивата на реактивни кислородни видове (ROS) в белодробната тъкан на RIPF мишки и насърчава активирането на p-AKT и p-PI3K протеини. Това предполага, че FOX04-DRI намалява оксидативния стрес и инхибира клетъчното стареене чрез активиране на PI3K/AKT сигналния път, като по този начин обръща RIPF.
Фигура 3 FOXO4-DRI облекчава диференциацията на миофибробластите в BLM-индуцирани PF мишки.
Заключение
В обобщение, FOX04-DRI, като революционно лекарство, способно специфично да елиминира стареещите клетки, играе важна роля в лечението на свързаните с възрастта заболявания и интервенция със стареенето.
Източници
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. ДНК наночастиците, насочени към FOXO4, селективно елиминират стареещите белодробни фибробласти, предизвикани от цигарен дим [J]. Наномащабни постижения, 2023, 5 (21): 5965-5973. DOI: 10.1039 / d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. Пептидът FOXO4, насочен към миофибробласта, подобрява индуцираната от блеомицин белодробна фиброза при мишки чрез пътя на взаимодействие с ECM-рецептор [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Сенолитичният пептид FOXO4-DRI селективно премахва стареещите клетки от in vitro разширени човешки хондроцити [J]. Граници в биоинженерството и биотехнологиите, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI облекчава свързаната с възрастта недостатъчност на секрецията на тестостерон чрез насочване към стареещи клетки на Leydig при възрастни мишки [J]. Стареене (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/стареене.102682.
[5] Baar MP. Клетъчни съдби, предизвикани от увреждане на ДНК по време на стареене, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Продукт, наличен само за изследователска употреба:
