Od Cocer Peptides 
pred mesiacom
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
Starnutie, ako nevyhnutný prirodzený proces v živých organizmoch, je už dlho ústredným bodom vedeckého výskumu. Ako organizmy starnú, bunky postupne vstupujú do senescentného stavu a akumulácia týchto starnúcich buniek môže negatívne ovplyvniť normálne fungovanie tkanív a orgánov, čo vedie k rôznym chorobám súvisiacim s vekom. FOX04 – DRI je prospešný na čistenie starnúcich buniek.
Prehľad FOX04 - DRI
FOX04 - DRI je syntetický peptid, s plným názvom fork head box O transkripčný faktor 4 - D - Retro - Inverso. Jeho objav pramení z hĺbkového výskumu regulačných mechanizmov starnúcich buniek. Počas bunkovej starnutia sa podieľajú viaceré molekulárne mechanizmy a transkripčný faktor FOX04 hrá kľúčovú úlohu v tomto procese. FOX04 vykazuje špecifické vzory expresie a funkčné zmeny v starnúcich bunkách. Objasnením mechanizmu účinku vedci navrhli a syntetizovali FOX04-DRI tak, aby sa špecificky zamerali na starnúce bunky s cieľom riešiť problémy súvisiace s vekom.
Obrázok 1 Schematické znázornenie eliminácie starnúcich pľúcnych fibroblastov vyvolaných cigaretovým dymom pomocou nanočastíc DNA naplnených FOXO4 siRNA.
Mechanizmus FOX04-DRI pri čistení senescentných buniek
Interferencia s interakciou FOX04-p53: V senescentných bunkách FOX04 interaguje s proteínom p53. Proteín p53 hrá ústrednú úlohu v reakciách na bunkový stres, regulácii bunkového cyklu a apoptóze. Za normálnych podmienok p53 podporuje apoptózu v poškodených alebo starnúcich bunkách aktiváciou expresie série génov súvisiacich s apoptózou, čím udržiava zdravie bunkovej populácie. V starnúcich bunkách sa FOX04 viaže na p53, čím inhibuje jeho transport do bunkového jadra, čím bráni p53 vykonávať svoju proapoptickú funkciu, čo vedie k prežitiu a akumulácii starnúcich buniek. FOX04-DRI môže špecificky interferovať s touto interakciou medzi FOX04 a p53, blokovať ich väzbu, čo umožňuje p53 znovu vstúpiť do bunkového jadra, aktivovať signálnu dráhu apoptózy a indukovať apoptózu v starnúcich bunkách, čím sa dosiahne klírens starnúcich buniek.
Regulácia intracelulárnych signálnych dráh: Okrem interferencie s interakciou FOX04-p53 môže FOX04-DRI tiež ovplyvňovať osud senescentných buniek reguláciou iných vnútrobunkových signálnych dráh. Signálna dráha PI3K/AKT hrá kľúčovú regulačnú úlohu v rôznych aspektoch bunkového rastu, proliferácie, prežitia a metabolizmu. Štúdie ukázali, že aktivita signálnej dráhy PI3K/AKT je v starnúcich bunkách často zmenená, čo ovplyvňuje ich normálne funkcie. FOX04-DRI môže regulovať aktivitu signálnej dráhy PI3K/AKT, meniť rovnováhu signálnej transdukcie v senescentných bunkách, čím vytvára nepriaznivé vnútrobunkové prostredie pre ich prežitie a indukuje apoptózu. Regulácia tejto signálnej dráhy môže tiež ovplyvniť bunkové metabolické stavy, čo ďalej vedie senescentné bunky smerom k apoptóze.
Vplyv na senescenčný sekrečný fenotyp (SASP): Senescentné bunky vylučujú sériu cytokínov, chemokínov a proteáz, čím vytvárajú senescenčný sekrečný fenotyp (SASP). SASP nielenže negatívne ovplyvňuje okolité normálne bunky, narúša ich normálne funkcie, ale spúšťa aj chronické zápalové reakcie, čím ďalej urýchľuje proces starnutia tkanív a orgánov. FOX04-DRI môže zmierniť nepriaznivé účinky starnúcich buniek na okolité mikroprostredie inhibíciou expresie a sekrécie faktorov súvisiacich so SASP v starnúcich bunkách. V štúdii sa zistilo, že po ošetrení starnúcich buniek pomocou FOX04-DRI sa výrazne znížili hladiny expresie faktorov súvisiacich so SASP, ako sú IL-1α, IL-1β, tumor nekrotizujúci faktor α (TNFα) a MMP2 v starnúcich bunkách. To naznačuje, že FOX04-DRI môže účinne regulovať SASP starnúcich buniek, zlepšovať bunkové mikroprostredie a nepriamo podporovať odstraňovanie starnúcich buniek a obnovu tkanivového mikroprostredia.
Úloha FOX04-DRI v rôznych tkanivách a ochoreniach
Úloha v reprodukčnom systéme: Mužský hypogonadizmus s neskorým nástupom je ochorenie súvisiace s vekom, ktorého základným mechanizmom je dysfunkcia zostarnutých testikulárnych intersticiálnych buniek. FOX04 je špecificky exprimovaný v ľudských testikulárnych intersticiálnych bunkách a u starších ľudí je jadrová translokácia FOX04 spojená so zníženou syntézou testosterónu. Pomocou peroxidu vodíka indukovaných starnúcich TM3 testikulárnych intersticiálnych buniek ako in vitro modelu sa pozorovalo, že FOX04 môže udržiavať životaschopnosť starnúcich testikulárnych intersticiálnych buniek a inhibovať ich apoptózu. FOX04-DRI selektívne indukuje export jadra p53 a apoptózu starých testikulárnych intersticiálnych buniek narušením interakcie FOX04-p53. V modeli prirodzene starnúcej myši podávanie FOX04-DRI zlepšilo testikulárne mikroprostredie a zmiernilo nedostatok sekrécie testosterónu súvisiaci s vekom. Preto môže byť FOX04-DRI prospešná pri liečbe mužského hypogonadizmu s neskorým nástupom.
Obrázok 2 Expresia FOXO4 v ľudských semenníkoch detekovaná imunofluorescenčným farbením.
Úloha v dýchacom systéme
Pľúcna fibróza: Pľúcna fibróza (PF) je progresívne intersticiálne ochorenie pľúc. Jeho výskyt a prevalencia sa zvyšuje s vekom a starnutie buniek sa považuje za jeden z kľúčových hnacích faktorov v jeho patogenéze. V bleomycínom (BLM)-indukovanom PF myšom modeli FOX04-DRI preukázal účinky podobné účinkom schváleného lieku pirfenidón. Znižuje počet senescentných buniek, znižuje expresiu senescenčného sekrečného fenotypu (SASP) a zmierňuje morfologické zmeny vyvolané BLM a ukladanie kolagénu v pľúcnom tkanive. Okrem toho FOX04-DRI zvyšuje podiel alveolárnych epitelových buniek typu 2 (AEC2) a fibroblastov, pričom znižuje počet myofibroblastov. Experimenty in vitro ukázali, že v porovnaní s myšacími a ľudskými pľúcnymi fibroblastovými bunkovými líniami bol FOX04-DRI viac naklonený zabíjať myofibroblasty indukované transformujúcim rastovým faktorom-β (TGF-β) a inhibíciou myofibroblastov viedla k downregulácii interakčných dráh receptora extracelulárnej matrice (ECM) v PF indukovanom BLM.
Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP): Patogenéza a progresia CHOCHP sú úzko spojené so starnutím buniek. V senescentných pľúcnych fibroblastoch vyvolaných cigaretovým dymom je expresia FOX04 zvýšená. Na potlačenie FOX04 v senescentných fibroblastoch boli navrhnuté a syntetizované samozostavujúce sa nanorúrky DNA (siFOXO4-NT) naplnené jednovláknovou FOX04 siRNA. Štúdie ukázali, že siFOXO4-NT môže vstúpiť do ľudských pľúcnych fibroblastov (bunky HFL-1) spôsobom závislým od koncentrácie a času, čím sa znížia hladiny FOX04 in vitro. siFOXO4-NT selektívne eliminuje staré bunky HFL-1 znížením zvýšenej expresie BCLXL a pomeru BCL2/BAX v starých bunkách HFL-1 vyvolaných extraktom z cigaretového dymu (CSE).
Úloha v tkanive chrupavky: Implantácia autológnych chondrocytov (ACI) je metóda na liečbu poškodenia kĺbovej chrupavky a prevenciu posttraumatickej osteoartritídy. Počas in vitro expanzie chondrocytov, čo je nevyhnutný krok v ACI, sa vytvárajú senescentné bunky, ktoré negatívne ovplyvňujú kvalitu a kvantitu novovytvorenej chrupavky. Výskumníci predpokladali, že liečba FOX04-DRI môže odstrániť starnúce bunky z expandovaných chondrocytov, čím sa zvýši ich potenciál vytvárať vysokokvalitnú chrupavku. Na simuláciu procesu expanzie in vitro v ACI sa chondrocyty izolované od zdravých darcov expandovali na úroveň zdvojnásobenia populácie (PDL) 9, čo predstavuje chondrocyty pripravené na implantáciu, zatiaľ čo bunky na PDL3 slúžili ako minimálna kontrola expanzie. Výsledky ukázali, že liečba FOX04-DRI odstránila viac ako polovicu buniek na PDL9, ale nemala významný vplyv na počet chondrocytov PDL3. Úroveň starnutia chondrocytov PDL9 ošetrených FOX04-DRI bola významne znížená. Na základe výsledkov štandardných mikroklastrových kultúr predbežné ošetrenie FOX04-DRI nezvýšilo chondrogénny potenciál chondrocytov PDL9, ale chondroidné tkanivo odvodené z buniek PDL9 vopred ošetrených FOX04-DRI vykazovalo nižšiu expresiu sekrečných faktorov spojených so starnutím. FOX04-DRI účinne odstránil starnúce bunky z chondrocytov PDL9.
Úloha pri radiačne indukovanej pľúcnej fibróze (RIPF): RIPF je bežnou a závažnou komplikáciou po rádioterapii nádoru hrudníka. Myši C57BL/6 boli náhodne rozdelené do skupín ožarovania a ožarovania + FOX04-DRI, pričom pravý hemitorax každej skupiny dostával 17 Gy röntgenové ožarovanie. Skupina FOX04-DRI a ožarovanie + skupina FOX04-DRI myšiam sa podával FOX04-DRI intraperitoneálnou injekciou v 16. a 20. týždni po ožiarení. Výsledky ukázali, že FOX04-DRI znížil ukladanie kolagénu v pľúcnom tkanive RIPF myší, znížil expresiu col1α1 a α-SMA a znížil počet buniek pozitívnych na β-galaktozidázu (β-gal) (marker starnúcich buniek) v pľúcnom tkanive. FOX04-DRI bol schopný inhibovať expresiu génov a proteínov P21 a P16^(Ink4a) v pľúcnom tkanive myší RIPF, ako aj expresiu génov SASP IL-1α, IL-1β, tumor nekrotizujúceho faktora α (TNFα) a MMP2. FOX04-DRI tiež znižuje hladiny reaktívnych foriem kyslíka (ROS) v pľúcnom tkanive RIPF myší a podporuje aktiváciu proteínov p-AKT a p-PI3K. To naznačuje, že FOX04-DRI znižuje oxidačný stres a inhibuje starnutie buniek aktiváciou signálnej dráhy PI3K / AKT, čím sa zvráti RIPF.
Obrázok 3 FOXO4-DRI zmierňuje diferenciáciu myofibroblastov u myší s PF indukovanou BLM.
Záver
Stručne povedané, FOX04-DRI, ako revolučný liek schopný špecificky eliminovať starnúce bunky, hrá dôležitú úlohu pri liečbe chorôb súvisiacich s vekom a pri intervencii starnutia.
Zdroje
[1] Han Y, Wu Y, He B a kol. Nanočastice DNA zamerané na FOXO4 selektívne eliminujú senescentné pľúcne fibroblasty vyvolané cigaretovým dymom[J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J a kol. Peptid FOXO4 sa zameriava na myofibroblasty a zlepšuje bleomycínom indukovanú pľúcnu fibrózu u myší prostredníctvom interakcie ECM-receptor[J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ a kol. Senolytický peptid FOXO4-DRI selektívne odstraňuje starnúce bunky z in vitro expandovaných ľudských chondrocytov[J]. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H a kol. FOXO4-DRI zmierňuje vekom podmienenú nedostatočnú sekréciu testosterónu zacielením na starnúce Leydigove bunky u starých myší[J]. Starnutie (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Bunkové osudy vyvolané poškodením DNA počas starnutia, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Produkt dostupný len na výskumné účely:
