Por Cocer Peptides 
hace 1 mes
TODOS LOS ARTÍCULOS E INFORMACIÓN DE PRODUCTOS PROPORCIONADOS EN ESTE SITIO WEB SON ÚNICAMENTE PARA FINES EDUCATIVOS Y DIFUSIÓN DE INFORMACIÓN.
Los productos proporcionados en este sitio web están destinados exclusivamente a la investigación in vitro. La investigación in vitro (del latín: *en vidrio*, es decir, en cristalería) se lleva a cabo fuera del cuerpo humano. Estos productos no son productos farmacéuticos, no han sido aprobados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. (FDA) y no deben usarse para prevenir, tratar o curar ninguna afección, enfermedad o dolencia médica. Está estrictamente prohibido por ley introducir estos productos en el cuerpo humano o animal de cualquier forma.
El envejecimiento, como proceso natural inevitable en los organismos vivos, ha sido durante mucho tiempo un punto central de la investigación científica. A medida que los organismos envejecen, las células entran gradualmente en un estado senescente, y la acumulación de estas células senescentes puede afectar negativamente el funcionamiento normal de los tejidos y órganos, dando lugar a diversas enfermedades relacionadas con la edad. FOX04 – DRI es beneficioso para eliminar las células senescentes.
Descripción general de FOX04 - DRI
FOX04 - DRI es un péptido sintético, con el nombre completo caja de cabeza de horquilla O factor de transcripción 4 - D - Retro - Inverso. Su descubrimiento surge de una investigación en profundidad sobre los mecanismos reguladores de las células senescentes. Durante la senescencia celular intervienen múltiples mecanismos moleculares y el factor de transcripción FOX04 juega un papel clave en este proceso. FOX04 exhibe patrones de expresión específicos y cambios funcionales en células senescentes. Al dilucidar su mecanismo de acción, los científicos diseñaron y sintetizaron FOX04-DRI para atacar específicamente las células senescentes, con el objetivo de abordar problemas relacionados con la edad.
Figura 1 Ilustración esquemática de la eliminación de fibroblastos pulmonares senescentes inducidos por el humo del cigarrillo utilizando nanopartículas de ADN cargadas con ARNip de FOXO4.
Mecanismo de FOX04-DRI para eliminar las células senescentes.
Interferencia con la interacción FOX04-p53: en las células senescentes, FOX04 interactúa con la proteína p53. La proteína p53 desempeña un papel central en las respuestas al estrés celular, la regulación del ciclo celular y la apoptosis. En condiciones normales, p53 promueve la apoptosis en células dañadas o senescentes activando la expresión de una serie de genes relacionados con la apoptosis, manteniendo así la salud de la población celular. En las células senescentes, FOX04 se une a p53, inhibiendo su transporte al núcleo celular, impidiendo que p53 realice su función proapoptótica, lo que resulta en la supervivencia y acumulación de células senescentes. FOX04-DRI puede interferir específicamente con esta interacción entre FOX04 y p53, bloqueando su unión, permitiendo que p53 vuelva a ingresar al núcleo celular, active la vía de señalización de la apoptosis e induzca la apoptosis en células senescentes, logrando así la eliminación de las células senescentes.
Regulación de las vías de señalización intracelular: además de interferir con la interacción FOX04-p53, FOX04-DRI también puede influir en el destino de las células senescentes al regular otras vías de señalización intracelular. La vía de señalización PI3K/AKT desempeña un papel regulador clave en diversos aspectos del crecimiento, la proliferación, la supervivencia y el metabolismo celular. Los estudios han demostrado que la actividad de la vía de señalización PI3K/AKT a menudo se altera en las células senescentes, afectando sus funciones normales. FOX04-DRI puede regular la actividad de la vía de señalización PI3K/AKT, alterando el equilibrio de la transducción de señales dentro de las células senescentes, creando así un entorno intracelular desfavorable para su supervivencia e induciendo la apoptosis. La regulación de esta vía de señalización también puede influir en los estados metabólicos celulares, impulsando aún más a las células senescentes hacia la apoptosis.
Influencia sobre el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP): Las células senescentes secretan una serie de citocinas, quimiocinas y proteasas, formando el fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). SASP no sólo afecta negativamente a las células normales circundantes, alterando sus funciones normales, sino que también desencadena respuestas inflamatorias crónicas, acelerando aún más el proceso de envejecimiento de tejidos y órganos. FOX04-DRI puede mitigar los efectos adversos de las células senescentes en el microambiente circundante al inhibir la expresión y secreción de factores relacionados con SASP en las células senescentes. En el estudio, se descubrió que después de tratar células senescentes con FOX04-DRI, los niveles de expresión de factores relacionados con SASP como IL-1α, IL-1β, factor de necrosis tumoral α (TNFα) y MMP2 en células senescentes se redujeron significativamente. Esto indica que FOX04-DRI puede regular eficazmente el SASP de las células senescentes, mejorar el microambiente celular e indirectamente promover la eliminación de las células senescentes y la recuperación del microambiente tisular.
El papel de FOX04-DRI en diferentes tejidos y enfermedades
Papel en el sistema reproductivo: el hipogonadismo masculino de aparición tardía es una enfermedad relacionada con la edad cuyo mecanismo central es la disfunción de las células intersticiales testiculares envejecidas. FOX04 se expresa específicamente en células intersticiales testiculares humanas y, en los ancianos, la translocación nuclear de FOX04 se asocia con una síntesis reducida de testosterona. Utilizando células intersticiales testiculares TM3 envejecidas inducidas por peróxido de hidrógeno como modelo in vitro, se observó que FOX04 puede mantener la viabilidad de las células intersticiales testiculares envejecidas e inhibir su apoptosis. FOX04-DRI induce selectivamente la exportación nuclear de p53 y la apoptosis de células intersticiales testiculares envejecidas al interrumpir la interacción FOX04-p53. En un modelo de ratón con envejecimiento natural, la administración de FOX04-DRI mejoró el microambiente testicular y alivió la deficiencia en la secreción de testosterona relacionada con la edad. Por lo tanto, FOX04-DRI puede ser beneficioso para el tratamiento del hipogonadismo masculino de aparición tardía.
Figura 2 Expresión de FOXO4 en testículos humanos detectada mediante tinción inmunofluorescente.
Papel en el sistema respiratorio.
Fibrosis pulmonar: la fibrosis pulmonar (FP) es una enfermedad pulmonar intersticial progresiva. Su incidencia y prevalencia aumentan con la edad, y la senescencia celular se considera uno de los factores clave en su patogénesis. En un modelo de ratón con PF inducida por bleomicina (BLM), FOX04-DRI demostró efectos similares a los del fármaco aprobado pirfenidona. Reduce la cantidad de células senescentes, regula negativamente la expresión del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP) y alivia los cambios morfológicos inducidos por BLM y la deposición de colágeno en el tejido pulmonar. Además, FOX04-DRI aumenta la proporción de células epiteliales alveolares tipo 2 (AEC2) y fibroblastos al tiempo que reduce la cantidad de miofibroblastos. Los experimentos in vitro demostraron que, en comparación con las líneas celulares de fibroblastos de pulmón humano y de ratón, FOX04-DRI era más propenso a matar los miofibroblastos inducidos por el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) y, al inhibir los miofibroblastos, conducía a la regulación negativa de las vías de interacción del receptor de la matriz extracelular (ECM) en la PF inducida por BLM.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): la patogénesis y la progresión de la EPOC están estrechamente asociadas con la senescencia celular. En los fibroblastos pulmonares senescentes inducidos por el humo del cigarrillo, la expresión de FOX04 está elevada. Para derribar FOX04 en fibroblastos senescentes, se diseñaron y sintetizaron nanotubos de ADN autoensamblables (siFOXO4-NT) cargados con ARNip de FOX04 monocatenario. Los estudios han demostrado que siFOXO4-NT puede ingresar a los fibroblastos de pulmón humano (células HFL-1) de manera dependiente de la concentración y el tiempo, reduciendo así los niveles de FOX04 in vitro. siFOXO4-NT elimina selectivamente las células HFL-1 envejecidas al reducir la expresión elevada de BCLXL y la relación BCL2/BAX en las células HFL-1 envejecidas inducidas por extracto de humo de cigarrillo (CSE).
Papel en el tejido cartilaginoso: la implantación de condrocitos autólogos (ACI) es un método para tratar el daño del cartílago articular y prevenir la osteoartritis postraumática. Durante la expansión in vitro de los condrocitos, un paso necesario en la ACI, se generan células senescentes, que impactan negativamente en la calidad y cantidad del cartílago recién formado. Los investigadores plantearon la hipótesis de que el tratamiento con FOX04-DRI podría eliminar las células senescentes de los condrocitos expandidos, mejorando así su potencial para generar cartílago de alta calidad. Para simular el proceso de expansión in vitro en ACI, los condrocitos aislados de donantes sanos se expandieron al nivel de duplicación de población (PDL) 9, lo que representa condrocitos listos para la implantación, mientras que las células en PDL3 sirvieron como control mínimo de expansión. Los resultados mostraron que el tratamiento con FOX04-DRI eliminó más de la mitad de las células en PDL9 pero no tuvo ningún efecto significativo sobre la cantidad de condrocitos PDL3. El nivel de senescencia de los condrocitos PDL9 tratados con FOX04-DRI se redujo significativamente. Según los resultados del cultivo de microgrupos estándar, el pretratamiento con FOX04-DRI no mejoró el potencial condrogénico de los condrocitos PDL9, pero el tejido condroide derivado de células PDL9 pretratadas con FOX04-DRI mostró una menor expresión de factores secretores asociados al envejecimiento. FOX04-DRI eliminó eficazmente las células senescentes de los condrocitos PDL9.
Papel en la fibrosis pulmonar inducida por radiación (RIPF): la RIPF es una complicación común y grave después de la radioterapia de tumores torácicos. Los ratones C57BL/6 se dividieron aleatoriamente en grupos de irradiación e irradiación + FOX04-DRI, y el hemitórax derecho de cada grupo recibió 17 Gy de irradiación de rayos X. A los ratones del grupo FOX04-DRI y del grupo irradiación + FOX04-DRI se les administró FOX04-DRI mediante inyección intraperitoneal en las semanas 16 y 20 después de la irradiación. Los resultados mostraron que FOX04-DRI redujo la deposición de colágeno en el tejido pulmonar de ratones RIPF, disminuyó la expresión de col1α1 y α-SMA y redujo el número de células positivas para β-galactosidasa (β-gal) (un marcador de células senescentes) en el tejido pulmonar. FOX04-DRI pudo inhibir la expresión de los genes y proteínas P21 y P16^(Ink4a) en el tejido pulmonar de ratones RIPF, así como la expresión de los genes SASP IL-1α, IL-1β, factor de necrosis tumoral α (TNFα) y MMP2. FOX04-DRI también reduce los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) en el tejido pulmonar de ratones RIPF y promueve la activación de las proteínas p-AKT y p-PI3K. Esto sugiere que FOX04-DRI reduce el estrés oxidativo e inhibe la senescencia celular activando la vía de señalización PI3K/AKT, invirtiendo así RIPF.
Figura 3 FOXO4-DRI alivia la diferenciación de miofibroblastos en ratones con PF inducida por BLM.
Conclusión
En resumen, FOX04-DRI, como fármaco revolucionario capaz de eliminar específicamente las células senescentes, desempeña un papel importante en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad y en la intervención contra el envejecimiento.
Fuentes
[1] Han Y, Wu Y, Él B, et al. Las nanopartículas de ADN dirigidas a FOXO4 eliminan selectivamente los fibroblastos pulmonares senescentes inducidos por el humo del cigarrillo [J]. Avances a nanoescala, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. El péptido FOXO4 se dirige a los miofibroblastos y mejora la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratones a través de la vía de interacción ECM-receptor [J]. Revista de Medicina Celular y Molecular, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. El péptido senolítico FOXO4-DRI elimina selectivamente las células senescentes de condrocitos humanos expandidos in vitro [J]. Fronteras en Bioingeniería y Biotecnología, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI alivia la insuficiencia de secreción de testosterona relacionada con la edad al atacar las células de Leydig senescentes en ratones de edad avanzada [J]. Envejecimiento (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP. Destinos celulares inducidos por daños en el ADN durante el envejecimiento, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Producto disponible únicamente para uso en investigación:
