Cocer Peptides 
1 сарын өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) хүний биеийн гаднах судалгааг хийдэг. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.
Хөгшрөлт нь амьд организмын зайлшгүй байгалийн үйл явцын хувьд шинжлэх ухааны судалгааны гол цэг байсаар ирсэн. Организм хөгшрөх тусам эсүүд аажмаар хөгшрөлтийн төлөвт ордог бөгөөд эдгээр хөгшрөлтийн эсийн хуримтлал нь эд, эрхтнүүдийн хэвийн үйл ажиллагаанд сөргөөр нөлөөлж, насжилттай холбоотой янз бүрийн өвчин үүсгэдэг. FOX04 - DRI нь хөгшрөлтийн эсийг цэвэрлэхэд тустай.
FOX04 - DRI-ийн тойм
FOX04 - DRI нь синтетик пептид бөгөөд бүтэн нэртэй салаа толгойн хайрцаг O транскрипцийн хүчин зүйл 4 - D - Retro - Inverso. Түүний нээлт нь хөгшрөлтийн эсийн зохицуулалтын механизмын гүнзгий судалгаанаас үүдэлтэй юм. Эсийн хөгшрөлтийн үед олон молекулын механизмууд оролцдог бөгөөд FOX04 транскрипцийн хүчин зүйл нь энэ үйл явцад гол үүрэг гүйцэтгэдэг. FOX04 нь хөгшрөлтийн эсийн тодорхой илэрхийлэл, үйл ажиллагааны өөрчлөлтийг харуулдаг. Эрдэмтэд түүний үйл ажиллагааны механизмыг тодруулснаар хөгшрөлттэй холбоотой асуудлыг шийдвэрлэх зорилготой FOX04-DRI-ийг тусгайлан хөгшрөлтийн эсүүдэд чиглүүлж нэгтгэсэн.
Зураг 1 Тамхины утаанаас үүдэлтэй хөгшрөлтийн уушигны фибробластуудыг FOXO4 siRNA-аар дүүрсэн ДНХ-ийн нано хэсгүүдийг ашиглан устгах схемийн зураг.
Хөгшрөлтийн эсийг цэвэрлэхэд FOX04-DRI-ийн механизм
FOX04-p53-ийн харилцан үйлчлэлд саад учруулах: Хөгшрөлтийн эсүүдэд FOX04 нь p53 уурагтай харилцан үйлчилдэг. p53 уураг нь эсийн стрессийн хариу урвал, эсийн мөчлөгийн зохицуулалт, апоптоз зэрэгт гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Хэвийн нөхцөлд p53 нь апоптозтой холбоотой хэд хэдэн генийн илэрхийлэлийг идэвхжүүлснээр гэмтсэн эсвэл хөгшрөлтийн эсүүдэд апоптозыг дэмжиж, улмаар эсийн популяцийн эрүүл мэндийг хадгалдаг. Хөгшрөлтийн эсүүдэд FOX04 нь p53-тай холбогдож, эсийн цөм рүү зөөвөрлөхөд саад болж, p53 нь апоптозын эсрэг үйл ажиллагаа явуулахаас сэргийлж, улмаар хөгшрөлтийн эсүүд амьд үлдэж, хуримтлагддаг. FOX04-DRI нь FOX04 ба p53 хоорондын харилцан үйлчлэлд тусгайлан саад учруулж, тэдгээрийн холболтыг хааж, p53 нь эсийн цөмд дахин нэвтэрч, апоптозын дохионы замыг идэвхжүүлж, хөгшрөлтийн эсүүдэд апоптозыг өдөөж, улмаар хөгшрөлтийн эсийг цэвэрлэхэд хүргэдэг.
Эсийн доторх дохионы замын зохицуулалт: FOX04-p53-ийн харилцан үйлчлэлд саад учруулахаас гадна FOX04-DRI нь бусад эсийн доторх дохионы замыг зохицуулах замаар хөгшрөлтийн эсийн хувь заяанд нөлөөлж болно. PI3K/AKT дохионы зам нь эсийн өсөлт, тархалт, амьд үлдэх, бодисын солилцооны янз бүрийн асуудалд зохицуулах гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Судалгаанаас үзэхэд хөгшрөлтийн эсүүдэд PI3K/AKT дохионы замын үйл ажиллагаа ихэвчлэн өөрчлөгдөж, хэвийн үйл ажиллагаанд нь нөлөөлдөг. FOX04-DRI нь PI3K/AKT дохионы замын үйл ажиллагааг зохицуулж, хөгшрөлтийн эсийн доторх дохионы дамжуулалтын тэнцвэрийг өөрчилж, улмаар тэдний оршин тогтнох, апоптозыг өдөөдөг эсийн доторх тааламжгүй орчинг бий болгож чадна. Энэхүү дохионы замын зохицуулалт нь эсийн бодисын солилцооны төлөв байдалд нөлөөлж, хөгшрөлтийн эсийг апоптоз руу чиглүүлдэг.
Хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотип (SASP)-д үзүүлэх нөлөө: Хөгшрөлтийн эсүүд нь хэд хэдэн цитокин, химокин, протеазыг ялгаруулж, хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотипийг (SASP) үүсгэдэг. SASP нь эргэн тойрон дахь хэвийн эсүүдэд сөргөөр нөлөөлж, хэвийн үйл ажиллагааг нь тасалдуулж зогсохгүй архаг үрэвслийн хариу урвалыг өдөөж, эд, эрхтнүүдийн хөгшрөлтийн явцыг улам хурдасгадаг. FOX04-DRI нь хөгшрөлтийн эсүүд дэх SASP-тэй холбоотой хүчин зүйлсийн илэрхийлэл, шүүрлийг дарангуйлах замаар хөгшрөлтийн эсийн хүрээлэн буй орчны бичил орчинд үзүүлэх сөрөг нөлөөллийг бууруулж чадна. Судалгааны явцад хөгшрөлтийн эсийг FOX04-DRI-тай эмчилсэний дараа хөгшрөлтийн эсүүдэд IL-1α, IL-1β, хавдрын үхжилийн хүчин зүйл α (TNFα), MMP2 зэрэг SASP-тэй холбоотой хүчин зүйлийн экспрессийн түвшин мэдэгдэхүйц буурсан болохыг тогтоожээ. Энэ нь FOX04-DRI нь хөгшрөлтийн эсийн SASP-ийг үр дүнтэй зохицуулж, эсийн бичил орчныг сайжруулж, хөгшрөлтийн эсийг цэвэрлэх, эдийн бичил орчныг сэргээхэд шууд бусаар нөлөөлж болохыг харуулж байна.
Төрөл бүрийн эд, өвчин дэх FOX04-DRI-ийн үүрэг
Нөхөн үржихүйн тогтолцоонд гүйцэтгэх үүрэг: Эрэгтэйчүүдийн хожуу үеийн гипогонадизм нь насжилттай холбоотой өвчин бөгөөд гол механизм нь хөгшрөлтийн төмсөгний завсрын эсийн үйл ажиллагааны алдагдал юм. FOX04 нь хүний төмсөгний завсрын эсүүдэд тусгайлан илэрхийлэгддэг ба өндөр настанд FOX04-ийн цөмийн шилжүүлэлт нь тестостероны нийлэгжилтийг бууруулдагтай холбоотой байдаг. Устөрөгчийн хэт ислээр өдөөгдсөн хөгшрөлтийн TM3 төмсөгний завсрын эсийг in vitro загвар болгон ашигласнаар FOX04 нь төмсөгний хөгшрөлтийн завсрын эсийн амьдрах чадварыг хадгалж, апоптозыг дарангуйлж чаддаг нь ажиглагдсан. FOX04-DRI нь FOX04-p53 харилцан үйлчлэлийг тасалдуулж, хөгшрөлтийн төмсөгний завсрын эсийн p53 цөмийн экспорт болон апоптозыг сонгон өдөөдөг. Байгалийн хөгшрөлтийн хулганы загварт FOX04-DRI-ийн хэрэглээ нь төмсөгний бичил орчныг сайжруулж, насжилттай холбоотой тестостероны шүүрлийн дутагдлыг багасгасан. Тиймээс FOX04-DRI нь эрэгтэй хүний хожуу үеийн гипогонадизмыг эмчлэхэд тустай байж болох юм.
Зураг 2 Хүний төмсөг дэх FOXO4-ийн илрэл нь иммунофлуоресцент будгаар илэрсэн.
Амьсгалын тогтолцоонд гүйцэтгэх үүрэг
Уушигны фиброз: Уушигны фиброз (УС) нь уушигны завсрын архаг өвчин юм. Нас ахих тусам түүний өвчлөл, тархалт нэмэгддэг бөгөөд эсийн хөгшрөлт нь түүний эмгэг төрүүлэх гол хүчин зүйлүүдийн нэг гэж тооцогддог. Блеомицин (BLM)-ээр өдөөгдсөн PF хулганы загварт FOX04-DRI нь батлагдсан эм пирфенидонтой төстэй нөлөө үзүүлсэн. Энэ нь хөгшрөлтийн эсийн тоог бууруулж, хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн фенотипийн (SASP) илэрхийлэлийг бууруулж, уушигны эдэд BLM-ээс үүдэлтэй морфологийн өөрчлөлт, коллагены хуримтлалыг бууруулдаг. Нэмж дурдахад FOX04-DRI нь 2-р хэлбэрийн цулцангийн хучуур эд эс (AEC2) болон фибробластуудын эзлэх хувийг нэмэгдүүлж, миофибробластуудын тоог бууруулдаг. In vitro туршилтууд нь хулгана болон хүний уушигны фибробласт эсийн шугамтай харьцуулахад FOX04-DRI нь хувиргагч өсөлтийн хүчин зүйл-β (TGF-β)-ээр өдөөгдсөн миофибробластуудыг устгах хандлагатай байсан ба миофибробластуудыг дарангуйлснаар эсийн гаднах матриц (ECM-ийн харилцан үйлчлэл) дэх PLM-ийн рецепторын зохицуулалтыг бууруулахад хүргэсэн болохыг харуулсан.
Уушгины архаг бөглөрөлт өвчин (COPD): COPD-ийн эмгэг жам, явц нь эсийн хөгшрөлттэй нягт холбоотой байдаг. Тамхины утаанаас үүдэлтэй хөгшрөлтийн уушигны фибробластуудад FOX04-ийн илэрхийлэл нэмэгддэг. Хөгшрөлтийн фибробласт дахь FOX04-ийг устгахын тулд нэг судалтай FOX04 siRNA бүхий өөрөө угсардаг ДНХ-ийн нано хоолой (siFOXO4-NT) зохион бүтээж, нэгтгэсэн. Судалгаанаас үзэхэд siFOXO4-NT нь хүний уушигны фибробласт (HFL-1 эс)-д концентраци болон цаг хугацаанаас хамаарч нэвтэрч, улмаар in vitro-д FOX04-ийн түвшинг бууруулдаг. siFOXO4-NT нь тамхины утааны ханд (CSE)-аас үүдэлтэй хөгшрөлтийн HFL-1 эсүүдийн BCLXL илэрхийлэл болон BCL2/BAX харьцааг бууруулж хөгширсөн HFL-1 эсийг сонгон устгадаг.
Мөгөөрсний эдэд гүйцэтгэх үүрэг: Автолог хондроцит суулгац (ACI) нь үе мөчний мөгөөрсний гэмтлийг эмчлэх, гэмтлийн дараах остеоартритаас сэргийлэх арга юм. ACI-ийн зайлшгүй үе шат болох хондроцитуудыг in vitro тэлэлтийн үед хөгшрөлтийн эсүүд үүсдэг бөгөөд энэ нь шинээр үүссэн мөгөөрсний чанар, тоо хэмжээнд сөргөөр нөлөөлдөг. Судлаачид FOX04-DRI эмчилгээ нь томорсон хондроцитуудаас хөгшрөлтийн эсийг устгаж, улмаар өндөр чанартай мөгөөрсийг үүсгэх боломжийг сайжруулдаг гэж таамаглаж байна. ACI дахь in vitro тэлэлтийн процессыг загварчлахын тулд эрүүл донороос тусгаарлагдсан хондроцитуудыг суулгац суулгахад бэлэн хондроцитуудыг төлөөлсөн популяци хоёр дахин нэмэгдэх түвшин (PDL) 9 хүртэл өргөжүүлсэн бол PDL3 дахь эсүүд нь хамгийн бага тэлэлтийн хяналт болж байв. Үр дүн нь FOX04-DRI эмчилгээ нь PDL9-ийн эсийн талаас илүү хувийг устгасан боловч PDL3 хондроцитуудын тоонд мэдэгдэхүйц нөлөө үзүүлээгүй болохыг харуулсан. FOX04-DRI-аар эмчилсэн PDL9 хондроцитуудын хөгшрөлтийн түвшин мэдэгдэхүйц буурсан байна. Стандарт бичил кластер өсгөвөрийн үр дүнд үндэслэн FOX04-DRI-ийн урьдчилсан эмчилгээ нь PDL9 хондроцитуудын хондрогенийн чадавхийг нэмэгдүүлээгүй боловч FOX04-DRI-аар урьдчилан боловсруулсан PDL9 эсүүдээс гаралтай хондроид эдэд хөгшрөлттэй холбоотой шүүрлийн хүчин зүйлсийн илэрхийлэл бага байсан. FOX04-DRI нь PDL9 хондроцитуудаас хөгшрөлтийн эсүүдийг үр дүнтэй устгасан.
Цацрагаар өдөөгдсөн уушигны фиброзын (RIPF) үүрэг: Цээжний хавдрын туяа эмчилгээний дараах нийтлэг бөгөөд хүнд хүндрэл нь RIPF юм. C57BL/6 хулганыг санамсаргүй байдлаар цацраг туяа, цацраг туяа + FOX04-DRI бүлэгт хуваасан бөгөөд бүлэг бүрийн баруун тархи нь 17 Gy рентген туяанд хамрагдсан. FOX04-DRI бүлэг ба цацраг туяа + FOX04-DRI бүлгийн хулгануудад FOX04-DRI-ийг цацрагийн дараах 16 ба 20 дахь долоо хоногт хэвлийн хөндийн тарилга хийсэн. Үр дүн нь FOX04-DRI нь RIPF хулганын уушигны эдэд коллагены хуримтлалыг бууруулж, col1α1 ба α-SMA-ийн илэрхийлэлийг бууруулж, уушигны эд дэх β-галактозидаза (β-гал) эерэг эсийн (хөгшрөлтийн эсийн маркер) тоог бууруулсан болохыг харуулсан. FOX04-DRI нь RIPF хулганын уушигны эдэд P21 ба P16^(Ink4a) ген, уургийн илэрхийлэл, мөн SASP ген IL-1α, IL-1β, хавдрын үхжилийн хүчин зүйл α (TNFα), MMP2-ийн илэрхийлэлийг дарангуйлж чадсан. FOX04-DRI нь RIPF хулганын уушигны эд дэх реактив хүчилтөрөгчийн төрлүүдийн (ROS) түвшинг бууруулж, p-AKT болон p-PI3K уургийн идэвхжилтийг дэмждэг. Энэ нь FOX04-DRI нь исэлдэлтийн стрессийг бууруулж, PI3K/AKT дохионы замыг идэвхжүүлснээр эсийн хөгшрөлтийг дарангуйлж, улмаар RIPF-ийг эргүүлж байгааг харуулж байна.
Зураг 3 FOXO4-DRI нь BLM-ээр өдөөгдсөн PF хулгана дахь миофибробластын ялгааг зөөлрүүлдэг.
Дүгнэлт
Дүгнэж хэлэхэд, FOX04-DRI нь хөгшрөлтийн эсийг тусгайлан устгах чадвартай хувьсгалт эмийн хувьд насжилттай холбоотой өвчин эмгэгийг эмчлэх, хөгшрөлтийн эмчилгээнд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг.
Эх сурвалжууд
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. FOXO4-д чиглэсэн ДНХ-ийн нано хэсгүүд нь тамхины утаанаас үүдэлтэй хөгшрөлтийн уушигны фибробластуудыг [J]-ийг сонгон устгадаг. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. FOXO4 пептид нь миофибробластыг ECM-рецепторын харилцан үйлчлэлийн замаар хулганын блеомицинээр өдөөгдсөн уушигны фиброзыг сайжруулдаг [J]. Cellular and Molecular Medicine сэтгүүл, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Сенолитик пептид FOXO4-DRI нь in vitro хүний өргөссөн хондроцит[J]-аас хөгшрөлтийн эсүүдийг сонгон зайлуулдаг. Био инженерчлэл ба биотехнологийн хил хязгаар, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI нь хөгшин хулгана[J]-ийн хөгшрөлтийн Лейдиг эсийг онилон насжилттай холбоотой тестостероны шүүрлийн дутагдлыг бууруулдаг. Хөгшрөлт (Olbany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar M P. Хөгшрөлтийн үеийн ДНХ-ийн гэмтэлээс үүдэлтэй эсийн хувь заяа, 2019[C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Зөвхөн судалгааны зориулалтаар ашиглах боломжтой бүтээгдэхүүн:
