Da Cocer Peptides 
1 mese fà
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L'anzianu, cum'è un prucessu naturali inevitabbile in l'organismi viventi, hè statu longu un puntu focu di a ricerca scientifica. Quandu l'urganismi invechjenu, e cellule entranu gradualmente in un statu senescente, è l'accumulazione di sti cellule senescenti pò avè un impattu negativu in u funziunamentu normale di i tessuti è l'organi, purtendu à diverse malatie legate à l'età. FOX04 - DRI hè benefica per a pulizia di e cellule senescenti.
Panoramica di FOX04 - DRI
FOX04 - DRI hè un peptide sinteticu, cù u nome cumpletu fork head box O fattore di trascrizione 4 - D - Retro - Inverso. A so scuperta nasce da una ricerca approfondita in i miccanismi regulatori di e cellule senescenti. Durante a senescenza cellulare, parechji meccanismi molecolari sò implicati, è u fattore di trascrizzione FOX04 ghjoca un rolu chjave in stu prucessu. FOX04 mostra mudelli di espressione specifichi è cambiamenti funziunali in e cellule senescenti. Elucidando u so mecanismu d'azzione, i scientisti anu cuncepitu è sintetizatu FOX04-DRI per indirizzà specificamente e cellule senescenti, cù u scopu di affruntà i prublemi di età.
Figura 1 Illustrazione schematica di l'eliminazione di fibroblasti pulmonari senescenti indotti da u fumu di sigaretta cù nanoparticelle di DNA caricate in siRNA FOXO4.
Meccanismu di FOX04-DRI in l'eliminazione di e cellule senescenti
Interferenza cù l'interazione FOX04-p53: In e cellule senescenti, FOX04 interagisce cù a proteina p53. A proteina p53 ghjoca un rolu centrale in risposti di stress cellulare, regulazione di u ciculu cellulare è apoptosi. In cundizioni normali, p53 prumove l'apoptosi in e cellule danate o senescenti attivendu l'espressione di una seria di geni ligati à l'apoptosi, mantenendu cusì a salute di a pupulazione cellulare. In e cellule senescenti, FOX04 si unisce à p53, inibendu u so trasportu à u nucleu di a cellula, impediscendu à p53 di fà a so funzione pro-apoptotica, risultatu in a sopravvivenza è l'accumulazione di cellule senescenti. FOX04-DRI pò interferiscenu specificamente cù questa interazzione trà FOX04 è p53, bluccà a so legame, permettendu à p53 di rientra in u nucleu di a cellula, attivà a via di signalazione di l'apoptosi, è induce l'apoptosi in e cellule senescenti, ottenendu cusì a liberazione di e cellule senescenti.
Regulamentu di e vie di signalazione intracellulare: In più di interferiscenu cù l'interazzione FOX04-p53, FOX04-DRI pò ancu influenzà u destinu di e cellule senescenti regulendu altre vie di signalazione intracellulare. A via di signalazione PI3K / AKT ghjoca un rolu regulatore chjave in diversi aspetti di a crescita cellulare, a proliferazione, a sopravvivenza è u metabolismu. I studii anu dimustratu chì l'attività di a via di signalazione PI3K / AKT hè spessu alterata in e cellule senescenti, affettendu e so funzioni normali. FOX04-DRI pò regulà l'attività di a via di signalazione PI3K / AKT, alterendu l'equilibriu di a trasduzione di u signale in e cellule senescenti, creendu cusì un ambiente intracellulare sfavorevule per a so sopravvivenza è inducendu l'apoptosi. A regulazione di sta via di signalazione pò ancu influenzà i stati metabolichi cellulari, guidandu ancu e cellule senescenti versu l'apoptosi.
Influenza nantu à u fenotipu di secrezione assuciata à a senescenza (SASP): e cellule senescenti secrenu una seria di citochine, chemokines è proteasi, chì formanu u fenotipu secretoriu associatu à a senescenza (SASP). SASP ùn solu affetta negativamente e cellule nurmali circundanti, disturbendu e so funzioni nurmali, ma ancu attivanu risposti inflammatorii cronichi, accelerà ancu u prucessu di anziane di tessuti è organi. FOX04-DRI pò mitigà l'effetti avversi di e cellule senescenti nantu à u microambientu circundante inibendu l'espressione è a secrezione di fattori legati à SASP in e cellule senescenti. In u studiu, hè statu truvatu chì dopu à trattà e cellule senescenti cù FOX04-DRI, i livelli d'espressione di fattori legati à SASP cum'è IL-1α, IL-1β, factor di necrosis tumorale α (TNFα) è MMP2 in e cellule senescenti sò significativamente ridotti. Questu indica chì FOX04-DRI pò regulà in modu efficace u SASP di e cellule senescenti, migliurà u microambientu cellulare, è indirettamente prumove l'eliminazione di e cellule senescenti è a ricuperazione di u microambientu tissutale.
U rolu di FOX04-DRI in diversi tessuti è e malatie
Role in u Sistema Riproduttivu: L'ipogonadismu tardiu maschile hè una malatia ligata à l'età chì u meccanismo core hè a disfunzione di e cellule interstiziali testiculari invecchiate. FOX04 hè specificamente spressione in cellule interstiziali testiculari umani, è in l'anziani, a traslocazione nucleare di FOX04 hè assuciata cù a sintesi di testosterone ridutta. Utilizendu e cellule interstiziali testiculari TM3 invechjate da u perossu di l'idrogenu cum'è un mudellu in vitro, hè statu osservatu chì FOX04 pò mantene a viabilità di e cellule interstiziali testiculari invechjate è inibisce a so apoptosi. FOX04-DRI induce selettivamente l'esportazione nucleare di p53 è l'apoptosi di e cellule interstiziali testiculari anziane disturbendu l'interazione FOX04-p53. In un mudellu di mouse invechjatu naturali, l'amministrazione di FOX04-DRI hà migliuratu u microambientu testiculare è alleviatu a carenza di secrezione di testosterone legata à l'età. Dunque, FOX04-DRI pò esse benefica per u trattamentu di l'ipogonadismu tardiu maschile.
Figura 2 Espressione di FOXO4 in testicoli umani rilevati da colorazione immunofluorescente.
Role in u sistema respiratorju
Fibrosi pulmonaria: A fibrosi pulmonaria (PF) hè una malatia pulmonar interstiziale progressiva. A so incidenza è a prevalenza aumentanu cù l'età, è a senescenza cellulare hè cunsiderata cum'è unu di i fatturi chjave di a so patogenesi. In un mudellu di mouse PF induttu da bleomicina (BLM), FOX04-DRI hà dimustratu effetti simili à quelli di a droga appruvata pirfenidone. Riduce u numeru di cellule senescenti, riduce l'espressione di u fenotipu secretori assuciatu à a senescenza (SASP), è allevia i cambiamenti morfologichi indotti da BLM è a deposizione di collagene in u tissutu pulmonariu. Inoltre, FOX04-DRI aumenta a proporzione di cellule epiteliali alveolari di tipu 2 (AEC2) è fibroblasti mentre riduce u numeru di miofibroblasti. Esperimenti in vitro anu dimustratu chì paragunatu à e linee di cellule di fibroblasti di pulmone umanu è di mouse, FOX04-DRI era più inclinu à tumbà i miofibroblasti indotti da u fattore di crescita trasformante-β (TGF-β), è inibendu i miofibroblasti, hà purtatu à a downregulation di i percorsi di interazione di u receptore di a matrice extracellulare (ECM) in BLM-induced PF.
A malatia pulmonar obstructiva cronica (COPD): A patogenesi è a progressione di a COPD sò strettamente assuciati cù a senescenza cellulare. In fibroblasti pulmonari senescenti indotti da u fumu di sigaretta, l'espressione di FOX04 hè elevata. Per abbattere FOX04 in fibroblasti senescenti, i nanotubi di DNA autoassemblanti (siFOXO4-NT) caricati con siRNA FOX04 monofilamento sono stati progettati e sintetizzati. I studii anu dimustratu chì siFOXO4-NT pò entre in fibroblasti di pulmone umanu (cellule HFL-1) in una manera dipendente da a cuncentrazione è u tempu, riducendu cusì i livelli di FOX04 in vitro. siFOXO4-NT elimina selettivamente e cellule HFL-1 invecchiate riducendu l'espressione elevata di BCLXL è u rapportu BCL2 / BAX in l'estratto di fume di sigaretta (CSE) inducendu cellule HFL-1 invecchiate.
Role in tissue cartilagine: L'implantazione di condrociti autologu (ACI) hè un metudu per trattà i danni di cartilagine articular è prevene l'artrosi post-traumatica. Durante l'espansione in vitro di condrociti, un passu necessariu in ACI, sò generati cellule senescenti, chì impactanu negativamente a qualità è a quantità di cartilagine nova formata. I ricercatori anu ipotizatu chì u trattamentu FOX04-DRI puderia caccià e cellule senescenti da i condrociti espansi, aumentendu cusì u so potenziale per generà cartilagine di alta qualità. Per simulà u prucessu di espansione in vitro in ACI, i condrociti isolati da i donatori sani sò stati allargati à u nivellu di duplicazione di a pupulazione (PDL) 9, chì rapprisentanu i condrociti pronti per l'implantazione, mentre chì e cellule in PDL3 servenu cum'è un cuntrollu di espansione minima. I risultati anu dimustratu chì u trattamentu FOX04-DRI eliminava più di a mità di e cellule in PDL9, ma ùn hà micca avutu un effettu significativu nantu à u numeru di condrociti PDL3. U nivellu di senescenza di i condrociti PDL9 trattati cù FOX04-DRI hè stata significativamente ridutta. Basatu nantu à i risultati standard di a cultura di micro-cluster, u pretrattamentu FOX04-DRI ùn hà micca rinforzatu u potenziale condrogenicu di i condrociti PDL9, ma u tessulu condroide derivatu da e cellule PDL9 pretrattate FOX04-DRI mostrava una espressione più bassa di fattori secretori associati à l'invecchiamento. FOX04-DRI hà eliminatu in modu efficace e cellule senescenti da i condrociti PDL9.
Role in fibrosi pulmonaria indotta da radiazioni (RIPF): RIPF hè una complicazione cumuni è severa dopu a radioterapia di tumore toracicu. I topi C57BL / 6 sò stati divisi aleatoriamente in gruppi di irradiazione è irradiazione + FOX04-DRI, cù l'emithorax destra di ogni gruppu riceve 17 Gy irradiazione di raghji X. U gruppu FOX04-DRI è l'irradiazione + i topi di u gruppu FOX04-DRI sò stati amministrati FOX04-DRI via iniezione intraperitoneale à e settimane 16 è 20 post-irradiazione. Les résultats ont montré que FOX04-DRI réduisait le dépôt de collagène dans le tissu pulmonaire des souris RIPF, diminuait l'expression de col1α1 et α-SMA, et réduisait le nombre de cellules positives de β-galactosidase (β-gal) (un marqueur de cellules senescentes) dans le tissu pulmonaire. FOX04-DRI hà sappiutu inibisce l'espressione di i geni P21 è P16^ (Ink4a) è di e proteine in u tissutu pulmonariu di i topi RIPF, è ancu l'espressione di i geni SASP IL-1α, IL-1β, tumor necrosis factor α (TNFα) è MMP2. FOX04-DRI riduce ancu i livelli di spezie di l'ossigenu reattivu (ROS) in u tissutu pulmonariu di i topi RIPF è prumove l'attivazione di e proteine p-AKT è p-PI3K. Questu suggerisce chì FOX04-DRI riduce u stress ossidativu è inibisce a senescenza cellulare attivendu a via di signalazione PI3K / AKT, invertendu cusì RIPF.
A Figura 3 FOXO4-DRI allevia a differenziazione di miofibroblasti in topi PF indotti da BLM.
Cunclusioni
In sintesi, FOX04-DRI, cum'è una droga rivoluzionaria capace di eliminà specificamente e cellule senescenti, ghjoca un rolu impurtante in u trattamentu di e malatie di l'età è l'intervenzione di l'anzianu.
Fonti
[1] Han Y, Wu Y, He B, et al. Nanoparticule di DNA destinate à FOXO4 eliminanu selettivamente i fibroblasti di pulmone senescenti indotti da u fumu di sigaretta [J]. Nanoscale Advances, 2023,5(21):5965-5973.DOI:10.1039/d3na00547j.
[2] Han X, Yuan T, Zhang J, et al. U peptide FOXO4 mira i miofibroblasti migliora la fibrosi pulmonare indotta da bleomicina in topi per via di interazione ECM-receptor [J]. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 2022,26(11):3269-3280.DOI:10.1111/jcmm.17333.
[3] Huang Y, He Y, Makarcyzk MJ, et al. Senolytic Peptide FOXO4-DRI Rimuove Selettivamente Cellule Senescenti Da Condrociti Umani Espansi in vitro [J]. Frontiere in Bioingegneria è Biotecnologia, 2021,9:677576.DOI:10.3389/fbioe.2021.677576.
[4] Zhang C, Xie Y, Chen H, et al. FOXO4-DRI allevia l'insufficienza di secrezione di testosterone legata à l'età per dirigendu e cellule di Leydig senescenti in topi anziani [J]. Aging (Albany Ny), 2020,12(2):1272-1284.DOI:10.18632/aging.102682.
[5] Baar MP. DNA Danni Induced Cell Fates during Aging, 2019 [C]. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:196682180
Pruduttu dispunibule solu per l'usu di ricerca:
