Da Cocer Peptides 
27 ghjorni fà
TUTTI L'ARTÍCULI È L'INFORMAZIONI SUL PRODUTTU PUBBLICATE IN QUESTU SITE WEB SOnu SOLAMENTE PER A DISSEMINAZIONE D'INFORMAZIONI È PUBLICATI EDUCATIVI.
I prudutti furniti in stu situ web sò destinati esclusivamente à a ricerca in vitro. A ricerca in vitro (latinu: *in glass*, chì significa in glassware) hè realizatu fora di u corpu umanu. Questi prudutti ùn sò micca farmaceutichi, ùn sò micca stati appruvati da l'Food and Drug Administration (FDA) di i Stati Uniti, è ùn deve micca esse usatu per prevene, trattà o curà ogni cundizione medica, malatia o malatie. Hè strettamente pruibitu da a lege per intruduce sti prudutti in u corpu umanu o animali in ogni forma.
Panoramica
L'infezione da HIV è a terapia antiretrovirale (ART) induce anormalità di u metabolismu di grassu ponenu seri sfidi à a salute è a qualità di vita di i pazienti HIV. Queste anormalità si manifestanu in diverse forme, cum'è lipoatrofia è lipoipertrofia, cù l'accumulazione eccessiva di tissutu adiposu viscerale (VAT) chì hè particularmente prominente. L'aumentu di l'IVA ùn solu affetta l'aspettu fisicu di i pazienti, ma hè ancu strettamente assuciatu cù una serie di cumplicazioni metaboliche severi, cumprese malatie cardiovascular, resistenza à l'insuline è malatia di fegato grassu senza alcolu (NAFLD), chì ponenu una seria minaccia per a sopravvivenza à longu andà è u statu di salute di i pazienti.
Tesamoreli, un analogu di l'hormone di liberazione di l'hormone di crescita sintetica (GHRH), offre una nova speranza per u trattamentu di l'anormalità di u metabolismu di grassu in i pazienti HIV. Il se lie spécifiquement aux récepteurs GHRH dans la glande pituitaire antérieure, stimulant efficacement la synthèse et la libération de l'hormone de croissance endogène (GH). GH ghjoca un rolu cruciale in a regulazione di u metabolismu di grassu in u corpu umanu, prumove a lipolisi, rinfurzà l'ossidazione di l'acidu grassu, è regulendu l'espressione di geni ligati à u metabolismu di lipidi, esercendu cusì una influenza positiva in u metabolismu di grassu. Stu mekanismu unicu di azzione permette à Tesamoreli di aiutà à migliurà i disordini di u metabolismu di grassu in i malati di HIV.
Figura 1 Schema di analisi. Un totale di 9 proteini di plasma sò stati esaminati, chì currispondenu à i geni di punta di punta in i percorsi di geni epatici modulati in modu differenziale da tesamorelin.
Meccanismu d'Azzione di Tesamoreli nantu à u Metabolismu Fat in HIV
Pacienti
Regulamentu di l'Asse di u Fattore di Crescita Hormone-Insulin-Like
Tesamoreli si liga à u receptore GHRH nantu à a membrana cellulare di a glàndula pituitaria anteriore, attivendu e vie di signalazione associate à u receptore cum'è a via di signalazione JAK-STAT. Stu prucessu di attivazione prumove a sintesi è a liberazione di l'hormone di crescita (GH) da a glàndula pituitaria anteriore. Dopu entra in u sangue, righjunghji l'urgani di destinazione cum'è u fegatu, stimulendu u fegatu per sintetizà è secrete u fattore di crescita insulin-like-1 (IGF-1). IGF-1 serve cum'è un mediatore chjave di l'effetti metabolichi di GH è ghjoca un rolu cruciale in u metabolismu di grassu. IGF-1 pò attivà a via di segnalazione PI3K-AKT, inibisce l'apoptosi di l'adipocyte, è mantene a funzione normale di l'adipocyte. Promuove ancu l'assunzione è l'ossidazione di l'acidi grassi da l'adipociti, riducendu l'accumulazione di grassu in e cellule. In i malati di HIV, a funzione di l'assi di u fattore di crescita di l'hormone di crescita-insuline-like hè spessu deteriorata per a malatia stessa è l'effetti di a terapia antiretrovirale (ART). Tesamoreli pò attivà stu assi per restaurà a so funzione regulatoria di u metabolismu di grassu normale.
Effetti diretti nantu à u metabolismu di l'adipocyte
A prumuzione di lipolisi: Tesamoreli pò upregulate l'espressione è l'attività di lipase hormone-sensitive (HSL) in adipocytes. L'HSL hè una enzima chjave in a lipolisi, catalizendu l'idrolisi di i trigliceridi in glicerol è l'acidi grassi, favurendu cusì u metabolismu catabolicu di grassu. In vitro, l'aghjunzione di Tesamoreli à l'adipociti cultivati aumenta significativamente l'attività HSL è aumenta significativamente a liberazione di l'acidu grassu. Tesamoreli pò ancu attivà indirettamente HSL regulendu a via di signalazione di l'AMP ciclicu (cAMP)-protein kinase A (PKA), prumove ancu a lipolisi. In i malati di HIV, stu effettu chì prumove a lipolisi aiuta à riduce l'accumulazione eccessiva di grassu, in particulare a riduzione di grassu viscerale, migliurà cusì a distribuzione anormale di grassu in i pazienti.
Regulamentu di l'ossidazione di l'acidu grassu: Tesamoreli aumenta l'attività di l'enzimi chjave implicati in l'ossidazione di l'acidu grassu in l'adipocytes, cum'è a carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1). CPT1 hè l'enzima limitante di a freccia per l'ingressu di l'acidu grassu in a mitocondria per l'ossidazione β, è a so attività rinfurzata prumove a degradazione oxidativa di l'acidi grassi in a mitocondria, furnisce l'energia per e cellule. Tesamoreli pò ancu upregulate l'espressione di l'altri enzimi è i trasportatori implicati in l'ossidazione di l'acidu grassu, cum'è l'acetyl-CoA carboxylase 2 (ACC2) è u trasportatore di l'acidu grassu 1 (FATP1), ottimizendu ancu u prucessu metabolicu di l'ossidazione di l'acidu grassu. Per prumove l'ossidazione di l'acidu grassu, Tesamoreli pò riduce u almacenamentu di grassu in e cellule è migliurà i disordini di u metabolismu di lipidi in i pazienti HIV.
Regulazione di l'espressione genica ligata à u metabolismu di lipidi
Influenza di i genesi di l'adipogenesi: Tesamoreli pò inibisce l'espressione di i geni di l'adipogenesi, cum'è u receptore γ attivatu da proliferatore di peroxisome (PPARγ) è a proteina CCAAT/enhancer-binding α (C/EBPα). PPARγ hè un fattore di trascrizzione chjave in a differenziazione di l'adipocyte è l'adipogenesi, chì prumove a differenziazione di fibroblasti in adipocytes maturi, è induce l'espressione di una serie di geni ligati à l'adipogenesi, cum'è a proteina di legame di l'acidu grassu 4 (FABP4) è a sintasi di l'acidu grassu (FAS). C/EBPα joue également un rôle crucial dans la différenciation des adipocytes et l'adipogenèse. En inhibant l'expression de PPARγ et C/EBPα, Tesamoreli réduit la différenciation des adipocytes et l'adipogenèse, diminuant ainsi l'accumulation de graisse dans le corps. In i malati di HIV, stu effettu regulatori nantu à i geni ligati à l'adipogenesi aiuta à curreghje a produzzione eccessiva di grassu causata da u metabolismu grassu anormale.
Figura 2 Relazione di Cambiamenti in Plasma VEGFA è CSF1 cù Change in NAS Score in Tesamoreli-Treated Participants.
Regulamentu di u trasportu di lipidi è i geni di u metabolismu: Tesamoreli pò regulà l'espressione di genesi ligati à u trasportu di lipidi è u metabolismu, cum'è i membri di a famiglia di l'apolipoproteina (Apo). ApoB hè l'apolipoproteina primaria di lipoproteina di bassa densità (VLDL) è lipoproteina di bassa densità (LDL), è i so livelli di espressione sò strettamente correlati cù i livelli di VLDL è LDL in plasma. Tesamoreli pò riduce l'espressione ApoB, riduce a sintesi è a secrezione di VLDL è LDL, riducendu cusì i livelli di plasma di lipoproteini aterogeni. Inoltre, Tesamoreli pò upregulate l'espressione di ApoA-I, l'apolipoproteina primaria di lipoproteina d'alta densità (HDL). L'espressione ApoA-I aumentata aiuta à elevà i livelli di HDL, prumove u trasportu inversu di colesterolu, è riduce u risicu di malatie cardiovascular. In i malati di HIV, induve i disordini di u metabolismu di lipidi spessu accumpagnanu anormalità di u metabolismu di lipidi, l'effetti regulatori di Tesamoreli nantu à u trasportu di lipidi è i geni di u metabolismu ponu aiutà à migliurà i profili di lipidi di i pazienti.
Effetti specifichi di Tesamoreli nantu à u Metabolismu di Lipidi in i Pacienti HIV
Réduction du tissu adipeux viscéral (TVA)
Tesamoreli reduce significativamente l'IVA in i malati di HIV. In un prucessu clinicu di Fase III chì implicava pazienti HIV, i participanti sò stati assignati aleatoriamente per riceve 2 mg di Tesamoreli ogni ghjornu o un placebo per 26 settimane. In u gruppu di trattamentu di Tesamoreli, i pazienti anu mostratu una riduzione significativa di l'IVA, è sta riduzzione hè stata osservata à traversu i malati cù e caratteristiche basi differenti (per esempiu, prisenza o assenza di grassu di u collu). Per i rispunsevuli di Tesamoreli (definitu cum'è pazienti cù almenu una riduzione di 8% in VAT è chì aderiscenu à u trattamentu), l'IVA diminuì significativamente inveci di a presenza di u collu è u grassu di u spinu, è ùn ci era micca una diferenza statisticamente significativa trà i dui gruppi (P = 0.657). Questu suggerisce chì Tesamoreli hà una larga efficacità à riduce l'IVA in i malati di HIV, indipendentemente da a presenza di grassu di u collu. A riduzzione di l'IVA ùn solu migliurà l'aspettu fisicu di i pazienti, ma più impurtante riduce u risicu di cumplicazioni metaboliche ligati à l'IVA, cum'è a malatia cardiovascular è a resistenza à l'insulina.
A migliurà u metabolismu di grassu di u fegatu
Reduce u cuntenutu di grassu di u fegatu: In i malati di HIV, l'incidenza di a malatia di fegatu grassu non alcoolicu (NAFLD) hè alta è strettamente assuciata cù u metabolismu grassu anormale. Tesamoreli hà un effettu therapeutic pusitivu nantu à NAFLD HIV-related. In un studiu randomized, double-blind, multicentric, i pazienti infettati da HIV cù una frazione di grassu hepatic (HFF) ≥5% sò stati assignati aleatoriamente à u gruppu tesamorelin o u gruppu placebo è trattati per 12 mesi. I risultati anu dimustratu chì i pazienti in u gruppu Tesamoreli anu una riduzzione più significativa in HFF, cù un effettu assolutu di -4,1% (95% CI -7,6 à -0,7, P = 0,018) è una riduzzione relative di 37% da a basa (95% CI -67 à -7, P = 0,016). Dopu à 12 mesi di trattamentu, u 35% di i pazienti in u gruppu Tesamoreli avianu livelli HFF sottu à 5%, cumparatu à solu 4% in u gruppu placebo (P = 0,0069). Questu indica chì Tesamoreli riduce efficacemente u cuntenutu di grassu di u fegatu è migliurà u metabolismu di grassu di u fegatu in i malati di HIV.
Effetti putenziali nantu à l'istologia di u fegatu: L'analisi di i profili di l'espressione di u genu di u fegatu in i malati di HIV-NAFLD hà revelatu chì Tesamoreli hà regulatu i genesi assuciati à l'infiammazione, a riparazione di tissuti è a divisione cellulare in u fegatu. Ulteriori studii di proteomica anu dimustratu chì Tesamoreli hà purtatu à una riduzzione significativa di i livelli di proteina plasmatica di u fattore di crescita endoteliale vascular A (VEGFA), u fattore di crescita transformante β1 (TGFB1) è u factor stimulanti di colonia macrophage 1 (CSF1), chì sò strettamente assuciati cù a fibrosi di u fegatu è a inflamazioni. In i malati trattati cù Tesamoreli, a riduzzione di VEGFA plasma è CSF1 hè stata assuciata cù una diminuzione di i risultati di l'attività NAFLD, mentre chì a riduzzione di TGFB1 è CSF1 hè stata assuciata cù una diminuzione di i punteggi di fibrosi di u genu. Questu suggerisce chì Tesamoreli pò esercite effetti benefizii nantu à l'histologia di u fegatu, regulendu l'inflamazioni è i camini di fibrosi in u fegatu.
Figura 3 Relazione di Cambiamenti in Plasma TGFB1 è CSF1 cù Change in Gene-Level Fibrosis Score in Tesamoreli-Treated Participants.
Regulamentu di a distribuzione di grassu in tuttu u corpu è a cumpusizioni di u corpu
Reduce u grassu di u troncu: In più di riduce l'IVA, Tesamoreli hà ancu un effettu regulatori significativu nantu à u grassu di u troncu in i malati di HIV. In i studii clinichi, i pazienti trattati cù Tesamoreli anu dimustratu una riduzzione graduale di u cuntenutu di grassu di u troncu, chì aiuta à migliurà a forma di u corpu è riduce prublemi cum'è a protrusione abdominal causata da a distribuzione anormale di grassu. A riduzzione di u grassu di u troncu hè interrelated cù a riduzzione di l'IVA, migliurà a cumpusizioni di u corpu.
A migliurà a circunferenza di a cintura: a circunferenza di a cintura hè un indicatore impurtante di l'accumulazione di grassu abdominal. U trattamentu Tesamoreli mellora significativamente a circunferenza di a cintura in i malati di HIV. In prucessi clinichi pertinenti, i dui rispunsevuli di Tesamoreli cù è senza grassu di u collu di u collu dimustranu una riduzione significativa di a circunferenza di a cintura dopu à 26 settimane di trattamentu. A migliione di a circunferenza di a cintura ùn solu riflette u grassu abdominal ridottu, ma hè ancu strettamente assuciatu cù risichi metabolichi ridotti cum'è a malatia cardiovascular.
Effetti nantu à altri paràmetri di cumpusizioni di u corpu: Tesamoreli hà ancu un effettu regulatori nantu à altri paràmetri di cumpusizioni di u corpu in i malati di HIV. Per esempiu, in certi studii, mentri l'indice di massa di u corpu (BMI) ùn hà micca mostratu cambiamenti significativi, a cumpusizioni di grassu di u corpu hà migliuratu. Tesamoreli pò ottimisà a distribuzione di grassu di u corpu senza affettà u pesu generale, riduce l'accumulazione eccessiva di grassu, aumenta i cumpunenti di massa magra di u corpu cum'è i musculi, è migliurà a qualità di u corpu di i pazienti.
Applicazione di Tesamoreli in Fat Metabolism in HIV Patients
Populazione di destinazione
Pazienti HIV cù u metabolismu grassu anormali: Tesamoreli hè principalmente indicatu per i pazienti HIV cun metabolismu grassu anormale, in particulare quelli cù grassu viscerale eccessivu (per esempiu, cum'è determinatu da scans CT abdominal o MRI chì mostranu u tissutu adiposu viscerale [VAT] sopra l'intervalli normali). Questi pazienti sò tipicamente presentanu obesità abdominal, circunferenza di a cintura aumentata, è ponu ancu presentà altre manifestazioni di u sindromu metabolicu, cum'è a resistenza di l'insulina è a dislipidemia.
Cunclusioni
Cum'è un agentu terapèuticu efficace per u metabolismu di grassu anormali in i pazienti HIV, Tesamoreli regula u metabolismu di grassu per mezu di parechji miccanismi, ghjucanu un rolu significativu in a riduzione di l'IVA, a migliurà u metabolismu di grassu epaticu, a regulazione di a distribuzione di grassu in tuttu u corpu è l'ottimisazione di a cumpusizioni di u corpu.
Fonti
[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P, et al. 935. Effettu di Tesamoreli in People with HIV with and without Dorsocervical Fat: Post Hoc Analysis of Phase III Double Blind Placebo Control Trial [J]. Open Forum Malattie Infettive, 2020,7 (Supplement_1): S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Rapportu di Revisione Clinica: Tesamoreli (Egrifta) [M]. Ottawa (ON): Agenzia Canadese di Drugs and Technologies in Health, 2016.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Pruduttu dispunibule solu per l'usu di ricerca:
