Авторы: Cocer Peptides 
27 күн бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
Шолу
АИТВ-инфекциясы және антиретровирустық терапия (АРТ) тудырған май алмасуының бұзылуы АИТВ-мен ауыратын науқастардың денсаулығы мен өмір сүру сапасына елеулі қиындықтар туғызады. Бұл ауытқулар липоатрофия және липогипертрофия сияқты әртүрлі нысандарда көрінеді, әсіресе висцеральды май тінінің (ҚҚС) шамадан тыс жиналуы ерекше байқалады. ҚҚС ұлғаюы пациенттердің сыртқы келбетіне әсер етіп қана қоймайды, сонымен қатар пациенттердің ұзақ мерзімді өмір сүруіне және денсаулық жағдайына елеулі қатер төндіретін жүрек-қантамыр аурулары, инсулинге төзімділік және бауырдың алкогольсіз майлы аурулары (ҚҚҚА) сияқты бірқатар ауыр метаболикалық асқынулармен тығыз байланысты.
Тесаморели, өсу гормонын шығаратын гормонның (GHRH) синтетикалық аналогы АИТВ-мен ауыратын науқастарда май алмасуының бұзылыстарын емдеуге жаңа үміт береді. Ол алдыңғы гипофиздегі GHRH рецепторларымен арнайы байланысады, эндогендік өсу гормонының (GH) синтезі мен шығарылуын тиімді ынталандырады. GH адам ағзасындағы май алмасуын реттеуде, липолизді ынталандыруда, май қышқылының тотығуын жоғарылатуда және липидтер алмасуына қатысты гендердің экспрессиясын реттеуде шешуші рөл атқарады, осылайша май алмасуына оң әсер етеді. Бұл бірегей әсер ету механизмі Тесаморелиге АИТВ-мен ауыратын науқастарда май алмасуының бұзылуын жақсартуға көмектеседі.
Сурет 1 Талдау схемасы. Тесаморелинмен дифференциалды түрде модуляцияланған бауыр гендік жолдарының ішіндегі алдыңғы қатарлы гендерге сәйкес келетін жалпы 9 плазма ақуызы зерттелді.
Тесаморелидің АИТВ кезіндегі май алмасуына әсер ету механизмі
Пациенттер
Өсу гормоны-инсулин тәрізді өсу факторы осін реттеу
Тесаморели алдыңғы гипофиздің жасушалық мембранасындағы GHRH рецепторымен байланысады, JAK-STAT сигналдық жолы сияқты рецепторлармен байланысты сигналдық жолдарды белсендіреді. Бұл белсендіру процесі гипофиздің алдыңғы бөлігімен өсу гормонының (GH) синтезі мен босатылуына ықпал етеді. Қанға енгеннен кейін, бауыр сияқты мақсатты органдарға жетеді, бауырды инсулин тәрізді өсу факторы-1 (IGF-1) синтездеуге және шығаруға ынталандырады. IGF-1 GH метаболикалық әсерлерінің негізгі медиаторы ретінде қызмет етеді және май алмасуында шешуші рөл атқарады. IGF-1 PI3K-AKT сигнал беру жолын белсендіреді, адипоциттердің апоптозын тежейді және қалыпты адипоциттердің қызметін сақтай алады. Ол сондай-ақ май қышқылдарының адипоциттермен сіңуіне және тотығуына ықпал етеді, жасушаларда майдың жиналуын азайтады. АИТВ-мен ауыратын науқастарда өсу гормоны-инсулин тәрізді өсу факторы осінің қызметі көбінесе аурудың өзіне және антиретровирустық терапияның (АРТ) әсерлеріне байланысты бұзылады. Тесаморели қалыпты май алмасуын реттеу функциясын қалпына келтіру үшін осы осьті белсендіре алады.
Адипоциттердің метаболизміне тікелей әсері
Липолизді ынталандыру: Тесаморели адипоциттерде гормонға сезімтал липазаның (HSL) экспрессиясын және белсенділігін жоғарылатуы мүмкін. HSL липолиздің негізгі ферменті болып табылады, триглицеридтердің глицерин мен май қышқылдарына гидролизін катализдейді, осылайша майдың катаболикалық метаболизміне ықпал етеді. In vitro, өсірілген адипоциттерге Тесаморели қосу HSL белсенділігін айтарлықтай арттырады және май қышқылының бөлінуін айтарлықтай арттырады. Тесаморели сонымен қатар липолизді одан әрі ілгерілете отырып, циклдік AMP (cAMP)-протеинкиназа А (PKA) сигналдық жолын реттеу арқылы HSL-ді жанама түрде белсендіре алады. АИТВ-мен ауыратын науқастарда бұл липолизді ынталандыратын әсер майдың шамадан тыс жиналуын, әсіресе висцеральды майдың азаюын азайтуға көмектеседі, осылайша емделушілерде майдың қалыпты таралуын жақсартады.
Май қышқылдарының тотығуын реттеу: Тесаморели адипоциттерде май қышқылдарының тотығуына қатысатын негізгі ферменттердің белсенділігін арттырады, мысалы, карнитин пальмитоилтрансфераза 1 (CPT1). CPT1 май қышқылының β-тотығуы үшін митохондрияға ену жылдамдығын шектейтін фермент болып табылады және оның күшейтілген белсенділігі жасушаларды энергиямен қамтамасыз ететін митохондриялардағы май қышқылдарының тотығу ыдырауына ықпал етеді. Тесаморели сонымен қатар ацетил-КоА карбоксилаза 2 (ACC2) және май қышқылының тасымалдаушысы 1 (FATP1) сияқты май қышқылының β-тотығуына қатысатын басқа ферменттер мен тасымалдаушылардың экспрессиясын реттей алады, май қышқылының тотығу метаболизм процесін одан әрі оңтайландырады. Май қышқылдарының тотығуын ынталандыру арқылы Тесаморели жасушалардағы майдың сақталуын азайтады және АИТВ-мен ауыратын науқастарда липидтер алмасуының бұзылуын жақсартады.
Липидтер алмасуына байланысты ген экспрессиясының реттелуі
Адипогенезбен байланысты гендерге әсер ету: Тесаморели пероксисома пролифераторымен белсендірілген рецептор γ (PPARγ) және CCAAT/байланыстырушы ақуыз α (C/EBPα) сияқты адипогенезге байланысты гендердің экспрессиясын тежей алады. PPARγ адипоциттердің дифференциациясы мен адипогенезіндегі негізгі транскрипция факторы болып табылады, фибробласттардың жетілген адипоциттерге дифференциациялануына ықпал етеді және май қышқылдарын байланыстыратын ақуыз 4 (FABP4) және май қышқылының синтезі сияқты адипогенезге байланысты гендердің қатарының экспрессиясын индукциялайды. C/EBPα сонымен қатар адипоциттердің дифференциациясында және адипогенезде шешуші рөл атқарады. PPARγ және C/EBPα экспрессиясын тежей отырып, Тесаморели адипоциттердің дифференциациясын және адипогенезді азайтады, осылайша организмде майдың жиналуын азайтады. АИТВ-мен ауыратын науқастарда адипогенезбен байланысты гендерге бұл реттеуші әсер майдың қалыпты алмасуынан туындаған шамадан тыс май өндірісін түзетуге көмектеседі.
2-сурет Тесаморелимен емделген қатысушылардағы плазмалық VEGFA және CSF1 өзгерістерінің NAS ұпайының өзгеруімен байланысы.
Липидтердің тасымалдануы мен метаболизмі гендерінің реттелуі: Тесаморели аполипопротеин (Apo) отбасы мүшелері сияқты липидтердің тасымалдануы мен метаболизміне қатысты гендердің экспрессиясын реттей алады. ApoB өте төмен тығыздықтағы липопротеиндердің (ТҚТЛП) және төмен тығыздықтағы липопротеиндердің (ТТЛП) бастапқы аполипопротеині болып табылады және оның экспрессия деңгейлері плазмадағы VLDL және LDL деңгейлерімен тығыз байланысты. Тесаморели ApoB экспрессиясын төмендете алады, VLDL және LDL синтезі мен секрециясын азайтады, осылайша атерогендік липопротеиндердің плазмалық деңгейін төмендетеді. Сонымен қатар, Тесаморели жоғары тығыздықтағы липопротеиндердің (HDL) бастапқы аполипопротеині ApoA-I экспрессиясын реттей алады. ApoA-I экспрессиясының жоғарылауы HDL деңгейін жоғарылатуға, холестеринді кері тасымалдауға ықпал етеді және жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупін азайтады. Липидтер алмасуының бұзылуы жиі липидтер алмасуының бұзылыстарымен бірге жүретін АИВ-инфекциясы бар емделушілерде Тесаморелидің липидтердің тасымалдануы мен метаболизм гендеріне реттеуші әсері пациенттердің липидті профильдерін жақсартуға көмектесуі мүмкін.
Тесаморелидің АИВ-инфекциясы бар науқастардағы липидтер алмасуына ерекше әсері
Висцеральды май тінін азайту (ҚҚС)
Тесаморели АИТВ-мен ауыратын науқастарда ҚҚС-ты айтарлықтай төмендетеді. АИВ-инфекциясы бар емделушілерді қамтитын III фазалық клиникалық сынақта қатысушылар кездейсоқ түрде тәулігіне 2 мг Тесаморели немесе 26 апта бойына плацебо қабылдауға тағайындалды. Тесаморели емдеу тобында емделушілер ҚҚС-тың айтарлықтай төмендеуін көрсетті және бұл төмендеу әртүрлі бастапқы сипаттамалары бар (мысалы, арқадағы майдың болуы немесе болмауы) пациенттерде байқалды. Тесаморели емделушілері үшін (ҚҚС кемінде 8%-ға төмендеген және емдеуді ұстанатын пациенттер ретінде анықталған) ҚҚС мойын мен арқа майының болуына қарамастан айтарлықтай төмендеді және екі топ арасында статистикалық маңызды айырмашылық болған жоқ (P = 0,657). Бұл Тесаморели АИТВ-мен ауыратын науқастарда арқадағы майдың болуына қарамастан, ҚҚС төмендетуде кең тиімділікке ие екенін көрсетеді. ҚҚС-тың төмендеуі пациенттердің сыртқы келбетін жақсартып қана қоймайды, сонымен қатар жүрек-қан тамырлары аурулары және инсулинге төзімділік сияқты ҚҚС-қа байланысты метаболикалық асқынулардың қаупін азайтады.
Бауыр майының алмасуын жақсарту
Бауыр майының азаюы: АИТВ-мен ауыратын науқастарда бауырдың алкогольсіз майлы ауруларының (ҚБҚА) жиілігі жоғары және майдың қалыпты алмасуымен тығыз байланысты. Тесаморели АИТВ-мен байланысты NAFLD-ға оң емдік әсер етеді. Рандомизацияланған, қос соқыр, көп орталықты зерттеуде бауыр майының фракциясы (HFF) ≥5% АИТВ жұқтырған пациенттер кездейсоқ түрде тесаморелин тобына немесе плацебо тобына тағайындалды және 12 ай бойы емделді. Нәтижелер Тесаморели тобындағы емделушілерде абсолютті әсер мөлшері -4,1% (95% CI -7,6-дан -0,7, P = 0,018) және бастапқы деңгейден 37% салыстырмалы төмендеуімен (95% CI -67-ден -7, P = 0,016) HFF айтарлықтай төмендегенін көрсетті. 12 айлық емдеуден кейін Тесаморели тобындағы емделушілердің 35%-да HFF деңгейі 5%-дан төмен болды, бұл плацебо тобындағы тек 4%-бен салыстырғанда (P = 0,0069). Бұл Тесаморели бауыр майының құрамын тиімді төмендететінін және АИТВ-мен ауыратын науқастарда бауыр майының метаболизмін жақсартатынын көрсетеді.
Бауыр гистологиясына әлеуетті әсерлері: АИВ-NAFLD пациенттеріндегі бауыр генінің экспрессиялық профильдерін талдау Тесаморелидің бауырдағы қабынумен, тіндердің қалпына келуімен және жасушалардың бөлінуімен байланысты гендер жиынтығын төмендететінін көрсетті. Кейінгі протеомика зерттеулері Тесаморели бауыр фиброзымен және қабынуымен тығыз байланысты тамырлы эндотелий өсу факторы А (VEGFA), трансформациялық өсу факторы β1 (TGFB1) және макрофагтар колониясын ынталандыратын 1 фактор (CSF1) плазмадағы ақуыз деңгейінің айтарлықтай төмендеуіне әкелгенін көрсетті. Тесаморелимен емделген емделушілерде плазмадағы VEGFA және CSF1 төмендеуі NAFLD белсенділік көрсеткіштерінің төмендеуімен байланысты болды, ал TGFB1 және CSF1 төмендеуі гендік деңгейдегі фиброз көрсеткіштерінің төмендеуімен байланысты болды. Бұл Тесаморели бауырдағы қабынуды және фиброзбен байланысты жолдарды реттеу арқылы бауыр гистологиясына пайдалы әсер етуі мүмкін екенін көрсетеді.
3-сурет Тесаморелимен емделген қатысушылардағы TGFB1 және CSF1 плазмасындағы өзгерістердің гендік деңгейдегі фиброз көрсеткішінің өзгеруімен байланысы.
Бүкіл денедегі майдың таралуын және дене құрамын реттеу
Магистральдық майды азайту: ҚҚС азайтудан басқа, Тесаморели АИТВ-мен ауыратын науқастарда магистральдық майға айтарлықтай реттеуші әсер етеді. Клиникалық зерттеулерде Тесаморелимен емделген пациенттер дене пішінін жақсартуға және майдың қалыптан тыс таралуынан туындаған іштің шығуы сияқты мәселелерді азайтуға көмектесетін магистральдық май мөлшерінің біртіндеп азайғанын көрсетті. Магистральдық майдың азаюы ҚҚС-тың төмендеуімен өзара байланысты, дене құрамын ұжымдық түрде жақсартады.
Бел шеңберін жақсарту: бел шеңбері іштегі майдың жиналуының маңызды көрсеткіші болып табылады. Тесаморели емдеу АИТВ жұқтырған науқастардың бел шеңберін айтарлықтай жақсартады. Тиісті клиникалық зерттеулерде арқадағы майы бар және онсыз Тесаморели емделушілер 26 апталық емдеуден кейін бел шеңберінің айтарлықтай қысқарғанын көрсетті. Бел шеңберінің жақсаруы іштегі майдың азаюын көрсетіп қана қоймайды, сонымен қатар жүрек-қан тамырлары аурулары сияқты метаболикалық тәуекелдердің төмендеуімен тығыз байланысты.
Дене құрамының басқа параметрлеріне әсері: Тесаморели АИТВ жұқтырған науқастардың дене құрамының басқа параметрлеріне де реттеуші әсер етеді. Мысалы, кейбір зерттеулерде дене салмағының индексі (BMI) айтарлықтай өзгерістерді көрсетпегенімен, дене майының құрамы жақсарды. Тесаморели жалпы салмаққа әсер етпей дене майының бөлінуін оңтайландырады, майдың шамадан тыс жиналуын азайтады, бұлшықет сияқты дене массасының майсыз компоненттерін көбейтеді және пациенттердің дене сапасын жақсартады.
АИТВ-мен ауыратын науқастардағы май алмасуында Тесаморелиді қолдану
Мақсатты халық
Майдың метаболизмі бұзылған АИВ-инфекциясы бар емделушілер: Тесаморели негізінен майдың метаболизмі бұзылған АИТВ-мен ауыратын науқастарға, әсіресе висцеральды майы шамадан тыс көп (мысалы, висцеральды май тінінің [ҚҚС] қалыпты диапазоннан асатынын көрсететін абдоминальді КТ немесе МРТ сканерлеуімен анықталған) көрсетілген. Бұл пациенттерде әдетте іштің семіздігі, бел шеңберінің ұлғаюы байқалады, сонымен қатар инсулинге төзімділік және дислипидемия сияқты метаболикалық синдромның басқа көріністері болуы мүмкін.
Қорытынды
АИТВ-мен ауыратын науқастарда қалыпты емес май алмасуы үшін тиімді емдік агент ретінде Тесаморели майдың метаболизмін көптеген механизмдер арқылы реттейді, ҚҚС төмендетуде, бауырдағы май алмасуын жақсартуда, бүкіл денедегі майдың таралуын реттеуде және дене құрамын оңтайландыруда маңызды рөл атқарады.
Дереккөздер
[1] Рахман Ф, де Шантал М, Мескита П, т.б. 935. Дорсоцервикальды майы бар және онсыз АҚТҚ бар адамдарда Тесаморелидің әсері: Қосарланған соқыр плацебо бақылау сынағының III фазасының кейінгі талдауы[J]. Жұқпалы аурулар ашық форумы, 2020,7(1-қосымша):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.
[2] Клиникалық шолу есебі: Тесаморели (Эгрифта) [М]. Оттава (ON): Денсаулық сақтаудағы дәрі-дәрмек пен технологиялар бойынша Канада агенттігі, 2016 ж.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.
Тек зерттеуге арналған өнім:
