कोसर पेप्टाइड्स द्वारा 
27 दिन पहले
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सिंहावलोकन
एचआईवी संक्रमण और एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी (एआरटी) से प्रेरित वसा चयापचय असामान्यताएं एचआईवी रोगियों के स्वास्थ्य और जीवन की गुणवत्ता के लिए गंभीर चुनौतियां पैदा करती हैं। ये असामान्यताएं विभिन्न रूपों में प्रकट होती हैं, जैसे कि लिपोएट्रोफी और लिपोहाइपरट्रॉफी, जिसमें आंत के वसा ऊतक (वैट) का अत्यधिक संचय विशेष रूप से प्रमुख है। वैट में वृद्धि न केवल रोगियों की शारीरिक उपस्थिति को प्रभावित करती है, बल्कि हृदय रोग, इंसुलिन प्रतिरोध और गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग (एनएएफएलडी) सहित कई गंभीर चयापचय जटिलताओं से भी जुड़ी हुई है, जो रोगियों के दीर्घकालिक अस्तित्व और स्वास्थ्य स्थिति के लिए गंभीर खतरा पैदा करती है।
टेसामोरेली, एक सिंथेटिक ग्रोथ हार्मोन-रिलीजिंग हार्मोन (जीएचआरएच) एनालॉग, एचआईवी रोगियों में वसा चयापचय असामान्यताओं के इलाज के लिए नई आशा प्रदान करता है। यह विशेष रूप से पूर्वकाल पिट्यूटरी ग्रंथि में जीएचआरएच रिसेप्टर्स को बांधता है, प्रभावी ढंग से अंतर्जात विकास हार्मोन (जीएच) के संश्लेषण और रिलीज को उत्तेजित करता है। जीएच मानव शरीर में वसा चयापचय को विनियमित करने, लिपोलिसिस को बढ़ावा देने, फैटी एसिड ऑक्सीकरण को बढ़ाने और लिपिड चयापचय से संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जिससे वसा चयापचय पर सकारात्मक प्रभाव पड़ता है। कार्रवाई का यह अनूठा तंत्र टेसामोरेली को एचआईवी रोगियों में वसा चयापचय संबंधी विकारों को सुधारने में मदद करने में सक्षम बनाता है।
चित्र 1 विश्लेषण स्कीम. कुल 9 प्लाज्मा प्रोटीनों की जांच की गई, जो टेसामोरेलिन द्वारा भिन्न रूप से संशोधित हेपेटिक जीन पथों के भीतर शीर्ष अग्रणी किनारे जीन के अनुरूप थे।
एचआईवी में वसा चयापचय पर टेसामोरेली की क्रिया का तंत्र
मरीजों
ग्रोथ हार्मोन-इंसुलिन-जैसे ग्रोथ फैक्टर एक्सिस का विनियमन
टेसामोरेली पूर्वकाल पिट्यूटरी ग्रंथि की कोशिका झिल्ली पर जीएचआरएच रिसेप्टर को बांधता है, जेएके-एसटीएटी सिग्नलिंग मार्ग जैसे रिसेप्टर से जुड़े सिग्नलिंग मार्गों को सक्रिय करता है। यह सक्रियण प्रक्रिया पूर्वकाल पिट्यूटरी ग्रंथि द्वारा विकास हार्मोन (जीएच) के संश्लेषण और रिलीज को बढ़ावा देती है। रक्तप्रवाह में प्रवेश करने के बाद, यकृत जैसे लक्षित अंगों तक पहुंचता है, यकृत को इंसुलिन जैसे विकास कारक -1 (आईजीएफ-1) को संश्लेषित और स्रावित करने के लिए उत्तेजित करता है। IGF-1 GH के चयापचय प्रभावों के प्रमुख मध्यस्थ के रूप में कार्य करता है और वसा चयापचय में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। IGF-1 PI3K-AKT सिग्नलिंग मार्ग को सक्रिय कर सकता है, एडिपोसाइट एपोप्टोसिस को रोक सकता है और सामान्य एडिपोसाइट फ़ंक्शन को बनाए रख सकता है। यह एडिपोसाइट्स द्वारा फैटी एसिड के अवशोषण और ऑक्सीकरण को भी बढ़ावा देता है, जिससे कोशिकाओं के भीतर वसा का संचय कम हो जाता है। एचआईवी रोगियों में, वृद्धि हार्मोन-इंसुलिन जैसे वृद्धि कारक अक्ष का कार्य अक्सर बीमारी और एंटीरेट्रोवाइरल थेरेपी (एआरटी) के प्रभाव के कारण ख़राब हो जाता है। टेसामोरेली अपने सामान्य वसा चयापचय नियामक कार्य को बहाल करने के लिए इस अक्ष को सक्रिय कर सकता है।
एडिपोसाइट चयापचय पर सीधा प्रभाव
लिपोलिसिस को बढ़ावा देना: टेसामोरेली एडिपोसाइट्स में हार्मोन-संवेदनशील लाइपेस (एचएसएल) की अभिव्यक्ति और गतिविधि को बढ़ा सकता है। एचएसएल लिपोलिसिस में एक प्रमुख एंजाइम है, जो ट्राइग्लिसराइड्स के हाइड्रोलिसिस को ग्लिसरॉल और फैटी एसिड में उत्प्रेरित करता है, जिससे वसा के कैटोबोलिक चयापचय को बढ़ावा मिलता है। इन विट्रो में, टेसामोरेली को संवर्धित एडिपोसाइट्स में जोड़ने से एचएसएल गतिविधि में काफी वृद्धि होती है और फैटी एसिड रिलीज में उल्लेखनीय वृद्धि होती है। टेसामोरेली अप्रत्यक्ष रूप से चक्रीय एएमपी (सीएमपी)-प्रोटीन काइनेज ए (पीकेए) सिग्नलिंग मार्ग को विनियमित करके एचएसएल को सक्रिय कर सकता है, जिससे लिपोलिसिस को बढ़ावा मिलता है। एचआईवी रोगियों में, यह लिपोलिसिस को बढ़ावा देने वाला प्रभाव अत्यधिक वसा संचय को कम करने में मदद करता है, विशेष रूप से आंत की वसा में कमी, जिससे रोगियों में असामान्य वसा वितरण में सुधार होता है।
फैटी एसिड ऑक्सीकरण का विनियमन: टेसामोरेली एडिपोसाइट्स के भीतर फैटी एसिड ऑक्सीकरण में शामिल प्रमुख एंजाइमों की गतिविधि को बढ़ाता है, जैसे कार्निटाइन पामिटॉयलट्रांसफेरेज़ 1 (सीपीटी1)। सीपीटी1 β-ऑक्सीकरण के लिए माइटोकॉन्ड्रिया में फैटी एसिड के प्रवेश के लिए दर-सीमित एंजाइम है, और इसकी बढ़ी हुई गतिविधि माइटोकॉन्ड्रिया के भीतर फैटी एसिड के ऑक्सीडेटिव टूटने को बढ़ावा देती है, जिससे कोशिकाओं को ऊर्जा मिलती है। टेसामोरेली फैटी एसिड β-ऑक्सीकरण में शामिल अन्य एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों की अभिव्यक्ति को भी बढ़ा सकता है, जैसे एसिटाइल-सीओए कार्बोक्सिलेज 2 (एसीसी2) और फैटी एसिड ट्रांसपोर्टर 1 (एफएटीपी1), जो फैटी एसिड ऑक्सीकरण चयापचय प्रक्रिया को और अनुकूलित करता है। फैटी एसिड ऑक्सीकरण को बढ़ावा देकर, टेसामोरेली कोशिकाओं के भीतर वसा भंडारण को कम कर सकता है और एचआईवी रोगियों में लिपिड चयापचय विकारों में सुधार कर सकता है।
लिपिड चयापचय-संबंधी जीन अभिव्यक्ति का विनियमन
एडिपोजेनेसिस-संबंधित जीन को प्रभावित करना: टेसामोरेली एडिपोजेनेसिस-संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को रोक सकता है, जैसे पेरोक्सीसोम प्रोलिफ़रेटर-सक्रिय रिसेप्टर γ (PPARγ) और CCAAT/एन्हांसर-बाइंडिंग प्रोटीन α (C/EBPα)। पीपीएआरγ एडिपोसाइट विभेदन और एडिपोजेनेसिस में एक प्रमुख प्रतिलेखन कारक है, जो परिपक्व एडिपोसाइट्स में फाइब्रोब्लास्ट के विभेदन को बढ़ावा देता है, और फैटी एसिड-बाइंडिंग प्रोटीन 4 (एफएबीपी 4) और फैटी एसिड सिंथेज़ (एफएएस) जैसे एडिपोजेनेसिस-संबंधित जीन की एक श्रृंखला की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है। C/EBPα एडिपोसाइट विभेदन और एडिपोजेनेसिस में भी महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। PPARγ और C/EBPα की अभिव्यक्ति को रोककर, टेसामोरेली एडिपोसाइट भेदभाव और एडिपोजेनेसिस को कम करता है, जिससे शरीर में वसा का संचय कम हो जाता है। एचआईवी रोगियों में, एडिपोजेनेसिस-संबंधित जीन पर यह नियामक प्रभाव असामान्य वसा चयापचय के कारण होने वाले अत्यधिक वसा उत्पादन को ठीक करने में मदद करता है।
चित्र 2 टेसामोरेली-उपचारित प्रतिभागियों में एनएएस स्कोर में परिवर्तन के साथ प्लाज्मा वीईजीएफए और सीएसएफ1 में परिवर्तन का संबंध।
लिपिड परिवहन और चयापचय जीन का विनियमन: टेसामोरेली लिपिड परिवहन और चयापचय से संबंधित जीन की अभिव्यक्ति को नियंत्रित कर सकता है, जैसे कि एपोलिपोप्रोटीन (एपीओ) परिवार के सदस्य। एपीओबी बहुत कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (वीएलडीएल) और कम घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एलडीएल) का प्राथमिक एपोलिपोप्रोटीन है, और इसकी अभिव्यक्ति का स्तर प्लाज्मा में वीएलडीएल और एलडीएल के स्तर के साथ निकटता से संबंधित है। टेसामोरेली एपीओबी अभिव्यक्ति को कम कर सकता है, वीएलडीएल और एलडीएल के संश्लेषण और स्राव को कम कर सकता है, जिससे एथेरोजेनिक लिपोप्रोटीन के प्लाज्मा स्तर को कम किया जा सकता है। इसके अतिरिक्त, टेसामोरेली उच्च घनत्व वाले लिपोप्रोटीन (एचडीएल) के प्राथमिक एपोलिपोप्रोटीन, एपोए-आई की अभिव्यक्ति को बढ़ा सकता है। बढ़ी हुई ApoA-I अभिव्यक्ति एचडीएल स्तर को बढ़ाने, कोलेस्ट्रॉल रिवर्स ट्रांसपोर्ट को बढ़ावा देने और हृदय रोग के जोखिम को कम करने में मदद करती है। एचआईवी रोगियों में, जहां लिपिड चयापचय विकार अक्सर लिपिड चयापचय असामान्यताओं के साथ होते हैं, लिपिड परिवहन और चयापचय जीन पर टेसामोरेली के नियामक प्रभाव रोगियों के लिपिड प्रोफाइल को बेहतर बनाने में मदद कर सकते हैं।
एचआईवी रोगियों में लिपिड चयापचय पर टेसामोरेली के विशिष्ट प्रभाव
आंत के वसा ऊतकों को कम करना (वैट)
टेसामोरेली एचआईवी रोगियों में वैट को काफी कम कर देता है। एचआईवी रोगियों से जुड़े तीसरे चरण के क्लिनिकल परीक्षण में, प्रतिभागियों को 26 सप्ताह के लिए प्रतिदिन 2 मिलीग्राम टेसामोरेली या एक प्लेसबो प्राप्त करने के लिए यादृच्छिक रूप से नियुक्त किया गया था। टेसामोरेली उपचार समूह में, रोगियों ने वैट में उल्लेखनीय कमी देखी, और यह कमी विभिन्न आधारभूत विशेषताओं (उदाहरण के लिए, पीठ-गर्दन वसा की उपस्थिति या अनुपस्थिति) वाले रोगियों में देखी गई। टेसामोरेली उत्तरदाताओं के लिए (वैट में कम से कम 8% की कमी वाले और उपचार का पालन करने वाले रोगियों के रूप में परिभाषित), गर्दन और पीठ की वसा की उपस्थिति की परवाह किए बिना वैट में काफी कमी आई, और दोनों समूहों के बीच कोई सांख्यिकीय महत्वपूर्ण अंतर नहीं था (पी = 0.657)। इससे पता चलता है कि टेसामोरेली एचआईवी रोगियों में वैट को कम करने में व्यापक प्रभावकारिता रखती है, यह पीठ-गर्दन वसा की उपस्थिति से स्वतंत्र है। वैट में कमी से न केवल रोगियों की शारीरिक उपस्थिति में सुधार होता है, बल्कि इससे भी महत्वपूर्ण बात यह है कि वैट से संबंधित चयापचय संबंधी जटिलताओं, जैसे हृदय रोग और इंसुलिन प्रतिरोध का खतरा कम हो जाता है।
लीवर वसा चयापचय में सुधार
लीवर में वसा की मात्रा कम करना: एचआईवी रोगियों में, गैर-अल्कोहल फैटी लीवर रोग (एनएएफएलडी) की घटना अधिक होती है और असामान्य वसा चयापचय के साथ निकटता से जुड़ी होती है। टेसामोरेली का एचआईवी से संबंधित एनएएफएलडी पर सकारात्मक चिकित्सीय प्रभाव है। एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, मल्टीसेंटर अध्ययन में, यकृत वसा अंश (एचएफएफ) ≥5% वाले एचआईवी संक्रमित रोगियों को यादृच्छिक रूप से टेसामोरेलिन समूह या प्लेसबो समूह को सौंपा गया और 12 महीने तक इलाज किया गया। परिणामों से पता चला कि टेसामोरेली समूह के रोगियों में एचएफएफ में अधिक महत्वपूर्ण कमी आई, जिसका पूर्ण प्रभाव आकार -4.1% (95% सीआई -7.6 से -0.7, पी = 0.018) और बेसलाइन से 37% की सापेक्ष कमी (95% सीआई -67 से -7, पी = 0.016) था। 12 महीने के उपचार के बाद, टेसामोरेली समूह के 35% रोगियों में एचएफएफ का स्तर 5% से कम था, जबकि प्लेसीबो समूह में केवल 4% (पी = 0.0069) था। यह इंगित करता है कि टेसामोरेली प्रभावी रूप से यकृत वसा सामग्री को कम करता है और एचआईवी रोगियों में यकृत वसा चयापचय में सुधार करता है।
लीवर हिस्टोलॉजी पर संभावित प्रभाव: एचआईवी-एनएएफएलडी रोगियों में लीवर जीन अभिव्यक्ति प्रोफाइल के विश्लेषण से पता चला कि टेसामोरेली ने लीवर में सूजन, ऊतक की मरम्मत और कोशिका विभाजन से जुड़े जीन सेट को डाउनग्रेड कर दिया। आगे के प्रोटिओमिक्स अध्ययनों से पता चला है कि टेसामोरेली ने संवहनी एंडोथेलियल ग्रोथ फैक्टर ए (वीईजीएफए), ट्रांसफॉर्मिंग ग्रोथ फैक्टर β1 (टीजीएफबी1), और मैक्रोफेज कॉलोनी-उत्तेजक फैक्टर 1 (सीएसएफ1) के प्लाज्मा प्रोटीन स्तर में महत्वपूर्ण कमी की है, जो लिवर फाइब्रोसिस और सूजन से निकटता से जुड़े हुए हैं। टेसामोरेली से उपचारित रोगियों में, प्लाज्मा वीईजीएफए और सीएसएफ1 में कमी एनएएफएलडी गतिविधि स्कोर में कमी के साथ जुड़ी हुई थी, जबकि टीजीएफबी1 और सीएसएफ1 में कमी जीन-स्तर फाइब्रोसिस स्कोर में कमी के साथ जुड़ी हुई थी। इससे पता चलता है कि टेसामोरेली लीवर में सूजन और फाइब्रोसिस से संबंधित मार्गों को विनियमित करके लीवर हिस्टोलॉजी पर लाभकारी प्रभाव डाल सकता है।
चित्र 3 टेसामोरेली-उपचारित प्रतिभागियों में जीन-स्तर फाइब्रोसिस स्कोर में परिवर्तन के साथ प्लाज्मा टीजीएफबी1 और सीएसएफ1 में परिवर्तन का संबंध।
पूरे शरीर में वसा वितरण और शारीरिक संरचना का विनियमन
ट्रंक वसा को कम करना: वैट को कम करने के अलावा, टेसामोरेली एचआईवी रोगियों में ट्रंक वसा पर भी महत्वपूर्ण नियामक प्रभाव डालता है। नैदानिक अध्ययनों में, टेसामोरेली से उपचारित रोगियों में ट्रंक वसा की मात्रा में धीरे-धीरे कमी देखी गई, जो शरीर के आकार में सुधार करने और असामान्य वसा वितरण के कारण होने वाले पेट के उभार जैसे मुद्दों को कम करने में मदद करता है। ट्रंक वसा में कमी वैट में कमी से संबंधित है, जिससे सामूहिक रूप से शरीर की संरचना में सुधार होता है।
कमर की परिधि में सुधार: कमर की परिधि पेट में वसा जमा होने का एक महत्वपूर्ण संकेतक है। टेसामोरेली उपचार से एचआईवी रोगियों में कमर की परिधि में उल्लेखनीय सुधार होता है। प्रासंगिक नैदानिक परीक्षणों में, पीठ-गर्दन वसा के साथ और बिना टेसामोरेली दोनों उत्तरदाताओं ने 26 सप्ताह के उपचार के बाद कमर की परिधि में महत्वपूर्ण कमी देखी। कमर की परिधि में सुधार न केवल पेट की चर्बी में कमी को दर्शाता है, बल्कि हृदय रोग जैसे कम चयापचय जोखिमों से भी निकटता से जुड़ा हुआ है।
अन्य शारीरिक संरचना मापदंडों पर प्रभाव: टेसामोरेली का एचआईवी रोगियों में अन्य शारीरिक संरचना मापदंडों पर भी नियामक प्रभाव पड़ता है। उदाहरण के लिए, कुछ अध्ययनों में, जबकि बॉडी मास इंडेक्स (बीएमआई) में कोई महत्वपूर्ण बदलाव नहीं दिखा, शरीर में वसा की संरचना में सुधार हुआ। टेसामोरेली समग्र वजन को प्रभावित किए बिना शरीर में वसा वितरण को अनुकूलित कर सकता है, अत्यधिक वसा संचय को कम कर सकता है, मांसपेशियों जैसे दुबले शरीर के घटकों को बढ़ा सकता है और रोगियों के शरीर की गुणवत्ता को बढ़ा सकता है।
एचआईवी रोगियों में वसा चयापचय में टेसामोरेली का अनुप्रयोग
लक्ष्य जनसंख्या
असामान्य वसा चयापचय वाले एचआईवी रोगी: टेसामोरेली मुख्य रूप से असामान्य वसा चयापचय वाले एचआईवी रोगियों के लिए संकेत दिया जाता है, विशेष रूप से अत्यधिक आंत वसा वाले (उदाहरण के लिए, पेट के सीटी या एमआरआई स्कैन द्वारा निर्धारित किया जाता है जो आंत के वसा ऊतक [वैट] को सामान्य सीमा से अधिक दिखाता है)। इन रोगियों में आम तौर पर पेट का मोटापा, कमर की परिधि में वृद्धि, और चयापचय सिंड्रोम की अन्य अभिव्यक्तियाँ भी हो सकती हैं, जैसे इंसुलिन प्रतिरोध और डिस्लिपिडेमिया।
निष्कर्ष
एचआईवी रोगियों में असामान्य वसा चयापचय के लिए एक प्रभावी चिकित्सीय एजेंट के रूप में, टेसामोरेली कई तंत्रों के माध्यम से वसा चयापचय को नियंत्रित करता है, वैट को कम करने, यकृत वसा चयापचय में सुधार करने, पूरे शरीर में वसा वितरण को विनियमित करने और शरीर की संरचना को अनुकूलित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है।
सूत्रों का कहना है
[1] रहमान एफ, डी चैंटल एम, मेस्क्विटा पी, एट अल। 935. डोरसोसर्विकल फैट के साथ और उसके बिना एचआईवी वाले लोगों में टेसामोरेली का प्रभाव: चरण III डबल ब्लाइंड प्लेसबो नियंत्रण परीक्षण का पोस्ट हॉक विश्लेषण [जे]। ओपन फोरम संक्रामक रोग, 2020,7(पूरक_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121।
[2] क्लिनिकल समीक्षा रिपोर्ट: टेसामोरेली (एग्रिफ्टा)[एम]। ओटावा (ओएन): कैनेडियन एजेंसी फॉर ड्रग्स एंड टेक्नोलॉजीज इन हेल्थ, 2016।
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1।
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