Przez Cocer Peptides       27 dni temu

WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.  

Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.

Przegląd

Zakażenie wirusem HIV i zaburzenia metabolizmu tłuszczów wywołane terapią antyretrowirusową (ART) stanowią poważne wyzwanie dla zdrowia i jakości życia pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zaburzenia te objawiają się różnymi postaciami, takimi jak lipoatrofia i lipohipertrofia, przy czym szczególnie widoczne jest nadmierne gromadzenie się trzewnej tkanki tłuszczowej (VAT). Wzrost podatku VAT nie tylko wpływa na wygląd fizyczny pacjentów, ale jest także ściśle powiązany z szeregiem poważnych powikłań metabolicznych, w tym chorobami układu krążenia, insulinoopornością i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD), co stanowi poważne zagrożenie dla długoterminowego przeżycia i stanu zdrowia pacjentów.

Tesamoreli, syntetyczny analog hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH), oferuje nową nadzieję w leczeniu zaburzeń metabolizmu tłuszczów u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Specyficznie wiąże się z receptorami GHRH w przednim płacie przysadki mózgowej, skutecznie stymulując syntezę i uwalnianie endogennego hormonu wzrostu (GH). GH odgrywa kluczową rolę w regulacji metabolizmu tłuszczów w organizmie człowieka, sprzyjając lipolizie, wzmagając utlenianie kwasów tłuszczowych oraz regulując ekspresję genów związanych z metabolizmem lipidów, wywierając tym samym pozytywny wpływ na metabolizm tłuszczów. Dzięki temu unikalnemu mechanizmowi działania lek Tesamoreli pomaga złagodzić zaburzenia metabolizmu tłuszczów u pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Rysunek 1 Schemat analizy. W sumie zbadano 9 białek osocza, odpowiadających wiodącym genom w obrębie szlaków genów wątrobowych różnie modulowanych przez tesamorelinę.

Mechanizm działania Tesamoreli na cukrzycę tłuszczową w HIV

Pacjenci

Regulacja osi hormon wzrostu-insulinopodobny czynnik wzrostu

Tesamoreli wiąże się z receptorem GHRH na błonie komórkowej przedniego płata przysadki mózgowej, aktywując szlaki sygnałowe związane z receptorem, takie jak szlak sygnałowy JAK-STAT. Ten proces aktywacji sprzyja syntezie i uwalnianiu hormonu wzrostu (GH) przez przedni płat przysadki mózgowej. Po przedostaniu się do krwioobiegu dociera do docelowych narządów, takich jak wątroba, stymulując wątrobę do syntezy i wydzielania insulinopodobnego czynnika wzrostu-1 (IGF-1). IGF-1 służy jako kluczowy mediator efektów metabolicznych GH i odgrywa kluczową rolę w metabolizmie tłuszczów. IGF-1 może aktywować szlak sygnalizacyjny PI3K-AKT, hamować apoptozę adipocytów i utrzymywać prawidłową funkcję adipocytów. Promuje także wychwyt i utlenianie kwasów tłuszczowych przez adipocyty, zmniejszając gromadzenie się tłuszczu w komórkach. U pacjentów zakażonych wirusem HIV funkcja osi hormon wzrostu – insulinopodobny czynnik wzrostu jest często upośledzona z powodu samej choroby i skutków terapii przeciwretrowirusowej (ART). Tesamoreli może aktywować tę oś, aby przywrócić jej normalną funkcję regulacyjną metabolizmu tłuszczów.

Bezpośredni wpływ na metabolizm adipocytów

Promowanie lipolizy: Tesamoreli może zwiększać ekspresję i aktywność lipazy wrażliwej na hormony (HSL) w adipocytach. HSL jest kluczowym enzymem w lipolizie, katalizującym hydrolizę trójglicerydów do glicerolu i kwasów tłuszczowych, promując w ten sposób kataboliczny metabolizm tłuszczu. In vitro dodanie Tesamoreli do hodowanych adipocytów znacząco zwiększa aktywność HSL i znacząco zwiększa uwalnianie kwasów tłuszczowych. Tesamoreli może również pośrednio aktywować HSL poprzez regulację szlaku sygnalizacyjnego cyklicznego AMP (cAMP)-kinazy białkowej A (PKA), dodatkowo promując lipolizę. U pacjentów zakażonych wirusem HIV to działanie sprzyjające lipolizie pomaga zmniejszyć nadmierne gromadzenie się tłuszczu, zwłaszcza trzewnego, poprawiając w ten sposób nieprawidłową dystrybucję tłuszczu u pacjentów.

Regulacja utleniania kwasów tłuszczowych: Tesamoreli zwiększa aktywność kluczowych enzymów biorących udział w utlenianiu kwasów tłuszczowych w adipocytach, takich jak palmitoilotransferaza karnitynowa 1 (CPT1). CPT1 jest enzymem ograniczającym szybkość przedostawania się kwasów tłuszczowych do mitochondriów w celu β-oksydacji, a jego zwiększona aktywność sprzyja oksydacyjnemu rozkładowi kwasów tłuszczowych w mitochondriach, zapewniając energię komórkom. Tesamoreli może również zwiększać ekspresję innych enzymów i transporterów zaangażowanych w β-oksydację kwasów tłuszczowych, takich jak karboksylaza 2 acetylo-CoA (ACC2) i transporter kwasów tłuszczowych 1 (FATP1), dodatkowo optymalizując proces metaboliczny utleniania kwasów tłuszczowych. Promując utlenianie kwasów tłuszczowych, Tesamoreli może zmniejszać odkładanie się tłuszczu w komórkach i poprawiać zaburzenia metabolizmu lipidów u pacjentów z HIV.

Regulacja ekspresji genów związanych z metabolizmem lipidów

Wpływ na geny związane z adipogenezą: Tesamoreli może hamować ekspresję genów związanych z adipogenezą, takich jak receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów γ (PPARγ) i białko wiążące CCAAT/wzmacniacz α (C/EBPα). PPARγ jest kluczowym czynnikiem transkrypcyjnym w różnicowaniu adipocytów i adipogenezie, promując różnicowanie fibroblastów w dojrzałe adipocyty i indukuje ekspresję szeregu genów związanych z adipogenezą, takich jak białko wiążące kwasy tłuszczowe 4 (FABP4) i syntaza kwasów tłuszczowych (FAS). C/EBPα odgrywa również kluczową rolę w różnicowaniu adipocytów i adipogenezie. Hamując ekspresję PPARγ i C/EBPα, Tesamoreli zmniejsza różnicowanie adipocytów i adipogenezę, zmniejszając w ten sposób gromadzenie się tłuszczu w organizmie. U pacjentów z HIV ten regulacyjny wpływ na geny związane z adipogenezą pomaga skorygować nadmierną produkcję tłuszczu spowodowaną nieprawidłowym metabolizmem tłuszczów.

Rycina 2 Związek zmian w poziomach VEGFA i CSF1 w osoczu ze zmianą wyniku NAS u uczestników leczonych produktem Tesamoreli.

Regulacja genów transportu i metabolizmu lipidów: Tesamoreli może regulować ekspresję genów związanych z transportem i metabolizmem lipidów, takich jak członkowie rodziny apolipoprotein (Apo). ApoB jest podstawową apolipoproteiną lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i lipoprotein o małej gęstości (LDL), a poziomy jej ekspresji są ściśle skorelowane z poziomami VLDL i LDL w osoczu. Tesamoreli może zmniejszać ekspresję ApoB, zmniejszać syntezę i wydzielanie VLDL i LDL, obniżając w ten sposób poziom aterogennych lipoprotein w osoczu. Dodatkowo Tesamoreli może zwiększać ekspresję ApoA-I, podstawowej apolipoproteiny lipoprotein o dużej gęstości (HDL). Zwiększona ekspresja ApoA-I pomaga podnieść poziom HDL, promować transport zwrotny cholesterolu i zmniejszyć ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, u których zaburzenia metabolizmu lipidów często towarzyszą zaburzeniom metabolizmu lipidów, regulacyjny wpływ leku Tesamoreli na geny transportu lipidów i metabolizmu może pomóc w poprawie profilu lipidowego pacjentów.

Specyficzny wpływ Tesamoreli na cukrzycę lipidową u pacjentów z HIV

Redukcja trzewnej tkanki tłuszczowej (VAT)

Tesamoreli znacząco obniża podatek VAT u pacjentów zakażonych wirusem HIV. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów zakażonych wirusem HIV uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 2 mg leku Tesamoreli na dobę lub placebo przez 26 tygodni. W grupie leczonej produktem Tesamoreli u pacjentów wykazano istotne zmniejszenie podatku VAT, które zaobserwowano u pacjentów z różnymi cechami wyjściowymi (np. obecnością lub brakiem tkanki tłuszczowej na karku). W przypadku osób, które odpowiedziały na leczenie metodą Tesamoreli (definiowanych jako pacjenci, u których zastosowano co najmniej 8% obniżkę podatku VAT i którzy przestrzegali leczenia), podatek VAT uległ istotnemu zmniejszeniu niezależnie od obecności tkanki tłuszczowej na szyi i plecach i nie było statystycznie istotnej różnicy między obiema grupami (P = 0,657). Sugeruje to, że Tesamoreli ma szeroką skuteczność w obniżaniu podatku VAT u pacjentów zakażonych wirusem HIV, niezależnie od obecności tkanki tłuszczowej na karku. Obniżenie podatku VAT nie tylko poprawia wygląd fizyczny pacjentów, ale, co ważniejsze, zmniejsza ryzyko powikłań metabolicznych związanych z podatkiem VAT, takich jak choroby układu krążenia i insulinooporność.

Poprawa metabolizmu tłuszczów w wątrobie

Zmniejszanie zawartości tłuszczu w wątrobie: U pacjentów zakażonych wirusem HIV częstość występowania niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) jest wysoka i ściśle związana z nieprawidłowym metabolizmem tłuszczów. Tesamoreli ma pozytywny wpływ terapeutyczny na NAFLD związaną z HIV. W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą pacjentów zakażonych wirusem HIV z frakcją tłuszczu wątrobowego (HFF) ≥5% przydzielono losowo do grupy otrzymującej tesamorelinę lub grupę placebo i leczono przez 12 miesięcy. Wyniki wykazały, że u pacjentów w grupie otrzymującej Tesamoreli zaobserwowano bardziej znaczące zmniejszenie HFF, z bezwzględną wielkością efektu wynoszącą -4,1% (95% CI -7,6 do -0,7, p = 0,018) i względną redukcją o 37% w porównaniu z wartością wyjściową (95% CI -67 do -7, p = 0,016). Po 12 miesiącach leczenia u 35% pacjentów w grupie otrzymującej Tesamoreli poziom HFF był niższy niż 5% w porównaniu z jedynie 4% w grupie placebo (p = 0,0069). Wskazuje to, że Tesamoreli skutecznie zmniejsza zawartość tłuszczu w wątrobie i poprawia metabolizm tłuszczów w wątrobie u pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Potencjalny wpływ na histologię wątroby: Analiza profili ekspresji genów wątroby u pacjentów z HIV-NAFLD wykazała, że ​​Tesamoreli powoduje obniżenie poziomu zestawów genów związanych ze stanem zapalnym, naprawą tkanek i podziałem komórek w wątrobie. Dalsze badania proteomiczne wykazały, że Tesamoreli doprowadził do znacznego obniżenia poziomu białek osocza czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGFA), transformującego czynnika wzrostu β1 (TGFB1) i czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów 1 (CSF1), które są ściśle związane ze zwłóknieniem i zapaleniem wątroby. U pacjentów leczonych produktem Tesamoreli zmniejszenie stężenia VEGFA i CSF1 w osoczu było związane ze zmniejszeniem punktacji aktywności NAFLD, podczas gdy zmniejszenie poziomu TGFB1 i CSF1 było związane ze zmniejszeniem punktacji zwłóknienia na poziomie genu. Sugeruje to, że Tesamoreli może wywierać korzystny wpływ na histologię wątroby poprzez regulację stanu zapalnego i szlaków związanych ze zwłóknieniem w wątrobie.

Rycina 3 Związek zmian w stężeniu TGFB1 i CSF1 w osoczu ze zmianą wyniku w zakresie zwłóknienia na poziomie genetycznym u uczestników leczonych produktem Tesamoreli.  

Regulacja rozkładu tkanki tłuszczowej w całym ciele i składu ciała

Redukcja tkanki tłuszczowej na tułowiu: Oprócz zmniejszenia podatku VAT, Tesamoreli ma również znaczący wpływ regulacyjny na ilość tkanki tłuszczowej na tułowiu u pacjentów zakażonych wirusem HIV. W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych lekiem Tesamoreli wykazano stopniowe zmniejszenie zawartości tkanki tłuszczowej w tułowiu, co pomaga poprawić kształt ciała i zmniejszyć problemy, takie jak wystający brzuch spowodowany nieprawidłowym rozmieszczeniem tkanki tłuszczowej. Redukcja tkanki tłuszczowej na tułowiu jest powiązana z obniżką podatku VAT, co łącznie poprawia skład ciała.

Poprawa obwodu talii: Obwód talii jest ważnym wskaźnikiem gromadzenia się tłuszczu w jamie brzusznej. Leczenie Tesamoreli znacząco poprawia obwód talii u pacjentów zakażonych wirusem HIV. W odpowiednich badaniach klinicznych zarówno osoby, które odpowiedziały na leczenie produktem Tesamoreli, z tłuszczem na karku, jak i bez, wykazały znaczną redukcję obwodu talii po 26 tygodniach leczenia. Poprawa obwodu talii nie tylko odzwierciedla redukcję tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej, ale jest również ściśle powiązana ze zmniejszonym ryzykiem metabolicznym, takim jak choroby sercowo-naczyniowe.

Wpływ na inne parametry składu ciała: Tesamoreli ma również wpływ regulacyjny na inne parametry składu ciała u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Na przykład w niektórych badaniach wskaźnik masy ciała (BMI) nie wykazał żadnych znaczących zmian, ale skład tkanki tłuszczowej poprawił się. Tesamoreli może zoptymalizować rozkład tkanki tłuszczowej w organizmie bez wpływu na ogólną masę ciała, zmniejszyć nadmierne gromadzenie się tłuszczu, zwiększyć beztłuszczowe składniki masy ciała, takie jak mięśnie, i poprawić jakość ciała pacjentów.

Zastosowanie Tesamoreli w cukrzycy tłuszczowej u pacjentów z HIV

Populacja docelowa

Pacjenci z zakażeniem wirusem HIV i nieprawidłowym metabolizmem tłuszczów: Tesamoreli jest przede wszystkim wskazany u pacjentów zakażonych wirusem HIV z nieprawidłowym metabolizmem tłuszczów, zwłaszcza u pacjentów z nadmierną ilością trzewnej tkanki tłuszczowej (np. stwierdzonej za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jamy brzusznej, wykazującej trzewną tkankę tłuszczową [VAT] przekraczającą prawidłowy zakres). U tych pacjentów zazwyczaj występuje otyłość brzuszna, zwiększony obwód talii, ale mogą także występować inne objawy zespołu metabolicznego, takie jak insulinooporność i dyslipidemia.

Wniosek

Jako skuteczny środek terapeutyczny w przypadku nieprawidłowego metabolizmu tłuszczów u pacjentów z HIV, Tesamoreli reguluje metabolizm tłuszczów poprzez wiele mechanizmów, odgrywając znaczącą rolę w obniżaniu podatku VAT, poprawie metabolizmu tłuszczów w wątrobie, regulowaniu dystrybucji tłuszczu w całym ciele i optymalizacji składu ciała.

Źródła

[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P i in. 935. Wpływ Tesamoreli na osoby zakażone wirusem HIV z lub bez tkanki tłuszczowej grzbietowo-szyjnej: analiza post hoc fazy III z podwójnie ślepą próbą kontrolną placebo [J]. Otwarte forum Chorób Zakaźnych, 2020,7(Suplement_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Raport z przeglądu klinicznego: Tesamoreli (Egrifta) [M]. Ottawa (ON): Kanadyjska Agencja ds. Leków i Technologii w Zdrowiu, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych: