Від Cocer Peptides       27 днів тому

УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.  

Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.

Огляд

Порушення жирового обміну, спричинені ВІЛ-інфекцією та антиретровірусною терапією (АРТ), створюють серйозні проблеми для здоров’я та якості життя ВІЛ-пацієнтів. Ці аномалії проявляються в різних формах, таких як ліпоатрофія та ліпогіпертрофія, при цьому надмірне накопичення вісцеральної жирової тканини (VAT) є особливо помітним. Збільшення ПДВ не тільки впливає на зовнішній вигляд пацієнтів, але також тісно пов’язане з низкою важких метаболічних ускладнень, включаючи серцево-судинні захворювання, резистентність до інсуліну та неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП), що створює серйозну загрозу довгостроковому виживанню та стану здоров’я пацієнтів.

Tesamoreli, синтетичний аналог гормону росту, що вивільняє гормон (GHRH), пропонує нову надію на лікування аномалій жирового обміну у пацієнтів з ВІЛ. Він специфічно зв’язується з рецепторами GHRH у передній долі гіпофіза, ефективно стимулюючи синтез і вивільнення ендогенного гормону росту (GH). GH відіграє вирішальну роль у регулюванні жирового обміну в організмі людини, сприяючи ліполізу, посилюючи окислення жирних кислот і регулюючи експресію генів, пов’язаних з ліпідним обміном, таким чином надаючи позитивний вплив на жировий обмін. Цей унікальний механізм дії дозволяє Tesamoreli покращувати порушення жирового обміну у пацієнтів з ВІЛ.

Рисунок 1 Схема аналізу. Було досліджено загалом 9 білків плазми, що відповідають верхнім провідним генам у шляхах печінкових генів, диференціально модулованих тесамореліном.

Механізм дії Тезаморелі на жировий діабет у ВІЛ

Пацієнти

Регуляція осі гормон росту-інсуліноподібний фактор росту

Тезаморелі зв’язується з рецептором GHRH на клітинній мембрані передньої долі гіпофіза, активуючи пов’язані з рецептором сигнальні шляхи, такі як сигнальний шлях JAK-STAT. Цей процес активації сприяє синтезу та вивільненню гормону росту (ГР) передньою долею гіпофіза. Після потрапляння в кров досягає органів-мішеней, таких як печінка, стимулюючи печінку синтезувати і виділяти інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1). IGF-1 служить ключовим посередником метаболічних ефектів GH і відіграє вирішальну роль у метаболізмі жирів. IGF-1 може активувати сигнальний шлях PI3K-AKT, пригнічувати апоптоз адипоцитів і підтримувати нормальну функцію адипоцитів. Він також сприяє поглинанню та окисленню жирних кислот адипоцитами, зменшуючи накопичення жиру в клітинах. У пацієнтів з ВІЛ функція осі гормон росту – інсуліноподібний фактор росту часто порушується через саму хворобу та вплив антиретровірусної терапії (АРТ). Tesamoreli може активувати цю вісь, щоб відновити її нормальну функцію регулювання жирового обміну.

Прямий вплив на метаболізм адипоцитів

Стимулювання ліполізу: Tesamoreli може посилити експресію та активність гормоночутливої ​​ліпази (HSL) в адипоцитах. HSL є ключовим ферментом у ліполізі, який каталізує гідроліз тригліцеридів у гліцерин і жирні кислоти, тим самим сприяючи катаболічному метаболізму жиру. In vitro додавання Tesamoreli до культивованих адипоцитів значно підвищує активність HSL і помітно збільшує вивільнення жирних кислот. Тезаморелі також може опосередковано активувати HSL, регулюючи сигнальний шлях циклічної АМФ (цАМФ)-протеїнкінази А (PKA), що додатково сприяє ліполізу. У пацієнтів з ВІЛ цей ефект стимулювання ліполізу допомагає зменшити надмірне накопичення жиру, зокрема зменшення вісцерального жиру, тим самим покращуючи ненормальний розподіл жиру у пацієнтів.

Регуляція окислення жирних кислот: Тезаморелі посилює активність ключових ферментів, які беруть участь в окисленні жирних кислот в адипоцитах, таких як карнітинпальмітоілтрансфераза 1 (CPT1). CPT1 є ферментом, що обмежує швидкість надходження жирних кислот у мітохондрії для β-окислення, і його підвищена активність сприяє окислювальному розщепленню жирних кислот у мітохондріях, забезпечуючи клітини енергією. Тесаморелі також може посилювати експресію інших ферментів і транспортерів, залучених до β-окислення жирних кислот, таких як ацетил-КоА-карбоксилаза 2 (ACC2) і транспортер жирних кислот 1 (FATP1), додатково оптимізуючи метаболічний процес окислення жирних кислот. Стимулюючи окислення жирних кислот, Tesamoreli може зменшити накопичення жиру в клітинах і покращити порушення ліпідного обміну у пацієнтів з ВІЛ.

Регуляція експресії генів, пов'язаних з ліпідним обміном

Вплив на гени, пов’язані з адипогенезом: Тезаморелі може пригнічувати експресію генів, пов’язаних з адипогенезом, таких як рецептор γ, що активується проліфератором пероксисом (PPARγ), і CCAAT/енхансер-зв’язуючий білок α (C/EBPα). PPARγ є ключовим фактором транскрипції в диференціації та адипогенезі адипоцитів, який сприяє диференціації фібробластів у зрілі адипоцити та індукує експресію серії пов’язаних з адипогенезом генів, таких як білок 4, що зв’язує жирні кислоти (FABP4) і синтазу жирних кислот (FAS). C/EBPα також відіграє вирішальну роль у диференціації та адипогенезі адипоцитів. Інгібуючи експресію PPARγ і C/EBPα, Tesamoreli зменшує диференціювання адипоцитів і адипогенез, тим самим зменшуючи накопичення жиру в організмі. У ВІЛ-пацієнтів цей регуляторний вплив на гени, пов’язані з адипогенезом, допомагає виправити надмірне утворення жиру, спричинене аномальним метаболізмом жиру.

Рисунок 2. Зв’язок змін VEGFA та CSF1 у плазмі зі зміною показника NAS в учасників, які отримували тезаморелі.

Регуляція генів транспорту та метаболізму ліпідів: Тезаморелі може регулювати експресію генів, пов’язаних з транспортом та метаболізмом ліпідів, наприклад членів сімейства аполіпопротеїнів (Apo). АроВ є первинним аполіпопротеїном ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), і рівні його експресії тісно корелюють з рівнями ЛПДНЩ і ЛПНЩ у плазмі. Тезаморелі може знижувати експресію ApoB, зменшувати синтез і секрецію ЛПДНЩ і ЛПНЩ, тим самим знижуючи рівні атерогенних ліпопротеїнів у плазмі крові. Крім того, Tesamoreli може активізувати експресію ApoA-I, основного аполіпопротеїну ліпопротеїнів високої щільності (HDL). Підвищена експресія ApoA-I сприяє підвищенню рівня ЛПВЩ, сприяє зворотному транспорту холестерину та знижує ризик серцево-судинних захворювань. У пацієнтів з ВІЛ, у яких порушення ліпідного обміну часто супроводжують порушення ліпідного обміну, регуляторний вплив Тезаморелі на транспорт ліпідів і гени метаболізму може допомогти покращити ліпідний профіль пацієнтів.

Специфічні ефекти Тезаморелі на ліпідний діабет у пацієнтів з ВІЛ

Зменшення вісцеральної жирової тканини (ПДВ)

Tesamoreli значно знижує ПДВ у хворих на ВІЛ. У фазі III клінічного випробування за участю пацієнтів з ВІЛ учасники були випадковим чином розподілені на прийом 2 мг Tesamoreli щодня або плацебо протягом 26 тижнів. У групі лікування Tesamoreli пацієнти продемонстрували значне зниження ПДВ, і це зниження спостерігалося у пацієнтів з різними базовими характеристиками (наприклад, наявність або відсутність жиру на спині). Для пацієнтів, які відповіли на тезаморелі (що визначаються як пацієнти зі зниженням ПДВ щонайменше на 8% і які дотримувалися лікування), ПДВ значно знизився незалежно від наявності жиру на шиї та спині, і не було статистично значущої різниці між двома групами (P = 0,657). Це свідчить про те, що Tesamoreli має широку ефективність у зниженні ПДВ у пацієнтів з ВІЛ, незалежно від наявності жиру на спині. Зменшення ПДВ не тільки покращує зовнішній вигляд пацієнтів, але, що більш важливо, знижує ризик метаболічних ускладнень, пов’язаних з ПДВ, таких як серцево-судинні захворювання та резистентність до інсуліну.

Поліпшення жирового обміну в печінці

Зменшення вмісту жиру в печінці: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів частота неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) висока і тісно пов’язана з порушенням метаболізму жирів. Тесаморелі має позитивний терапевтичний ефект при ВІЛ-асоційованій НАЖХП. У рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів із печінковою жировою фракцією (HFF) ≥5% випадковим чином розподіляли до групи тесамореліну або групи плацебо та отримували лікування протягом 12 місяців. Результати показали, що пацієнти в групі Tesamoreli мали більш значне зниження HFF з абсолютним розміром ефекту -4,1% (95% ДІ від -7,6 до -0,7, P = 0,018) і відносним зниженням на 37% від вихідного рівня (95% ДІ від -67 до -7, P = 0,016). Після 12 місяців лікування 35% пацієнтів у групі Tesamoreli мали рівень HFF нижче 5%, порівняно з лише 4% у групі плацебо (P = 0,0069). Це свідчить про те, що Tesamoreli ефективно знижує вміст жиру в печінці та покращує метаболізм жиру в печінці у пацієнтів з ВІЛ.

Потенційний вплив на гістологію печінки. Аналіз профілів експресії генів печінки у пацієнтів з ВІЛ-НАЖХП показав, що Тезаморелі знижує регуляцію наборів генів, пов’язаних із запаленням, відновленням тканин і поділом клітин у печінці. Подальші дослідження протеоміки показали, що Тезаморелі призвело до значного зниження рівнів плазмового білка фактора росту ендотелію судин A (VEGFA), трансформуючого фактора росту β1 (TGFB1) і макрофагального колонієстимулюючого фактора 1 (CSF1), які тісно пов’язані з фіброзом печінки та запаленням. У пацієнтів, які отримували тезаморелі, зниження рівня VEGFA та CSF1 у плазмі асоціювалося зі зниженням балів активності НАЖХП, тоді як зниження TGFB1 та CSF1 асоціювалося зі зниженням показників фіброзу на рівні генів. Це свідчить про те, що Tesamoreli може справляти сприятливий вплив на гістологію печінки, регулюючи запалення та шляхи, пов’язані з фіброзом у печінці.

Рисунок 3 Зв’язок змін у плазмі TGFB1 і CSF1 зі зміною оцінки фіброзу на рівні гена в учасників, які отримували тезаморелі.  

Регулювання розподілу жиру в усьому тілі та складу тіла

Зменшення жиру на тулубі: на додаток до зменшення ПДВ, Tesamoreli також має значний регулюючий вплив на жир тулуба у пацієнтів з ВІЛ. У клінічних дослідженнях пацієнти, які отримували тезаморелі, продемонстрували поступове зменшення вмісту жиру в тулубі, що допомагає покращити форму тіла та зменшити такі проблеми, як випинання живота, спричинене неправильним розподілом жиру. Зменшення жиру тулуба взаємопов’язане зі зменшенням ПДВ, разом покращуючи склад тіла.

Збільшення окружності талії: окружність талії є важливим показником накопичення жиру в животі. Лікування Tesamoreli значно покращує окружність талії у пацієнтів з ВІЛ. У відповідних клінічних випробуваннях обидва пацієнти, які відповіли на тезаморелі з жиром на спині та без нього, продемонстрували значне зменшення окружності талії після 26 тижнів лікування. Збільшення окружності талії не тільки відображає зменшення абдомінального жиру, але також тісно пов’язане зі зниженням метаболічних ризиків, таких як серцево-судинні захворювання.

Вплив на інші параметри складу тіла: Тезаморелі також має регулюючий вплив на інші параметри складу тіла у пацієнтів з ВІЛ. Наприклад, у деяких дослідженнях, хоча індекс маси тіла (ІМТ) не показав значних змін, склад жиру в організмі покращився. Tesamoreli може оптимізувати розподіл жиру в організмі, не впливаючи на загальну вагу, зменшити надмірне накопичення жиру, збільшити компоненти сухої маси тіла, такі як м’язи, і покращити якість тіла пацієнтів.

Застосування Тезаморелі при жировому діабеті у ВІЛ-пацієнтів

Цільова популяція

ВІЛ-пацієнти з порушенням метаболізму жиру: Тесаморелі в першу чергу показаний пацієнтам з ВІЛ з порушенням метаболізму жиру, особливо тим, у кого є надмірний вісцеральний жир (наприклад, як визначено за допомогою КТ або МРТ черевної порожнини, що показує, що вісцеральна жирова тканина [VAT] перевищує нормальний діапазон). Ці пацієнти зазвичай демонструють абдомінальне ожиріння, збільшення окружності талії, а також можуть мати інші прояви метаболічного синдрому, такі як резистентність до інсуліну та дисліпідемія.

Висновок

Будучи ефективним терапевтичним засобом для лікування аномального метаболізму жиру у пацієнтів з ВІЛ, Tesamoreli регулює метаболізм жиру за допомогою багатьох механізмів, відіграючи значну роль у зниженні ПДВ, покращенні метаболізму жиру в печінці, регулюванні розподілу жиру в усьому тілі та оптимізації складу тіла.

Джерела

[1] Рахман Ф., де Шанталь М., Мескіта П. та ін. 935. Вплив Tesamoreli на людей з ВІЛ із та без дорсоцервікального жиру: Post Hoc аналіз фази III подвійного сліпого плацебо-контрольного дослідження [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020, 7 (Supplement_1): S500-S501.DOI: 10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Звіт про клінічний огляд: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Оттава (Онтаріо): Канадське агентство з ліків і технологій у сфері охорони здоров’я, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Продукт доступний лише для дослідницького використання: