Autor: Cocer Peptides       27 päeva tagasi

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole ravimid, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks ega ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.

Ülevaade

HIV-nakkuse ja retroviirusevastase ravi (ART) põhjustatud rasvade ainevahetuse kõrvalekalded seavad tõsiseid väljakutseid HIV-patsientide tervisele ja elukvaliteedile. Need kõrvalekalded avalduvad mitmesugustes vormides, nagu lipoatroofia ja lipohüpertroofia, kusjuures eriti silmatorkav on vistseraalse rasvkoe (VAT) liigne kogunemine. Käibemaksu tõus ei mõjuta mitte ainult patsientide füüsilist välimust, vaid on tihedalt seotud ka mitmete raskete metaboolsete tüsistustega, sealhulgas südame-veresoonkonna haigused, insuliiniresistentsus ja mittealkohoolne rasvmaksahaigus (NAFLD), mis kujutab tõsist ohtu patsientide pikaajalisele ellujäämisele ja tervislikule seisundile.

Tesamoreli, sünteetilise kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) analoog, pakub uut lootust HIV-patsientide rasvade metabolismi kõrvalekallete raviks. See seondub spetsiifiliselt hüpofüüsi eesmise osa GHRH retseptoritega, stimuleerides tõhusalt endogeense kasvuhormooni (GH) sünteesi ja vabanemist. GH mängib olulist rolli rasvade ainevahetuse reguleerimisel inimkehas, soodustab lipolüüsi, suurendab rasvhapete oksüdatsiooni ja reguleerib lipiidide metabolismiga seotud geenide ekspressiooni, avaldades seeläbi positiivset mõju rasvade ainevahetusele. See ainulaadne toimemehhanism võimaldab Tesamorelil aidata parandada rasvade ainevahetuse häireid HIV-patsientidel.

Joonis 1 Analüüsiskeem. Kokku uuriti 9 plasmavalku, mis vastavad tesamoreliini poolt erinevalt moduleeritud maksa geeniradade tipptaseme geenidele.

Tesamoreli toimemehhanism rasvade diabeedi korral HIV-is

Patsiendid

Kasvuhormooni-insuliinitaolise kasvufaktori telje reguleerimine

Tesamoreli seondub hüpofüüsi eesmise osa rakumembraanil oleva GHRH retseptoriga, aktiveerides retseptoriga seotud signaaliradasid, nagu JAK-STAT signaalirada. See aktiveerimisprotsess soodustab kasvuhormooni (GH) sünteesi ja vabanemist hüpofüüsi eesmises osas. Pärast vereringesse sattumist jõuab sihtorganiteni, nagu maks, stimuleerides maksa sünteesima ja sekreteerima insuliinitaolist kasvufaktorit-1 (IGF-1). IGF-1 toimib GH metaboolsete mõjude peamise vahendajana ja mängib olulist rolli rasvade ainevahetuses. IGF-1 võib aktiveerida PI3K-AKT signaaliraja, inhibeerida adipotsüütide apoptoosi ja säilitada normaalset adipotsüütide funktsiooni. Samuti soodustab see rasvhapete omastamist ja oksüdatsiooni adipotsüütide poolt, vähendades rasvade kogunemist rakkudesse. HIV-patsientidel on kasvuhormooni-insuliinitaolise kasvufaktori telje funktsioon sageli haiguse enda ja retroviirusevastase ravi (ART) mõju tõttu häiritud. Tesamoreli saab selle telje aktiveerida, et taastada oma normaalne rasvade ainevahetust reguleeriv funktsioon.

Otsene mõju adipotsüütide metabolismile

Lipolüüsi soodustamine: Tesamoreli võib ülesreguleerida hormoontundliku lipaasi (HSL) ekspressiooni ja aktiivsust adipotsüütides. HSL on lipolüüsi võtmeensüüm, mis katalüüsib triglütseriidide hüdrolüüsi glütserooliks ja rasvhapeteks, soodustades seeläbi rasvade kataboolset metabolismi. In vitro suurendab Tesamoreli lisamine kultiveeritud adipotsüütidele oluliselt HSL aktiivsust ja suurendab märkimisväärselt rasvhapete vabanemist. Tesamoreli võib ka kaudselt aktiveerida HSL-i, reguleerides tsüklilise AMP (cAMP)-valgu kinaasi A (PKA) signaalirada, soodustades veelgi lipolüüsi. HIV-patsientidel aitab see lipolüüsi soodustav toime vähendada liigset rasva kogunemist, eriti vistseraalse rasva vähenemist, parandades seeläbi rasvade ebanormaalset jaotumist patsientidel.

Rasvhapete oksüdatsiooni reguleerimine: Tesamoreli suurendab adipotsüütides rasvhapete oksüdatsioonis osalevate võtmeensüümide, näiteks karnitiini palmitoüültransferaasi 1 (CPT1) aktiivsust. CPT1 on β-oksüdatsiooniks rasvhapete mitokondritesse sisenemise kiirust piirav ensüüm ja selle suurenenud aktiivsus soodustab rasvhapete oksüdatiivset lagunemist mitokondrites, andes rakkudele energiat. Tesamoreli võib ka ülesreguleerida teiste rasvhapete β-oksüdatsioonis osalevate ensüümide ja transporterite, nagu atsetüül-CoA karboksülaas 2 (ACC2) ja rasvhapete transporter 1 (FATP1) ekspressiooni, optimeerides veelgi rasvhapete oksüdatsiooni metaboolset protsessi. Soodustades rasvhapete oksüdatsiooni, võib Tesamoreli vähendada rasva ladestumist rakkudes ja parandada lipiidide ainevahetuse häireid HIV-patsientidel.

Lipiidide metabolismiga seotud geeniekspressiooni reguleerimine

Adipogeneesiga seotud geenide mõjutamine: Tesamoreli võib pärssida adipogeneesiga seotud geenide, näiteks peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptori γ (PPARγ) ja CCAAT/võimendajaga seonduva valgu α (C/EBPα) ekspressiooni. PPARy on peamine transkriptsioonifaktor adipotsüütide diferentseerumises ja adipogeneesis, soodustades fibroblastide diferentseerumist küpseteks adipotsüütideks ja indutseerib rea adipogeneesiga seotud geenide, näiteks rasvhappeid siduva valgu 4 (FABP4) ja rasvhapete süntaasi (FAS) ekspressiooni. C / EBPα mängib samuti olulist rolli adipotsüütide diferentseerumises ja adipogeneesis. PPARγ ja C/EBPα ekspressiooni pärssimisega vähendab Tesamoreli adipotsüütide diferentseerumist ja adipogeneesi, vähendades seeläbi rasva kogunemist kehas. HIV-patsientidel aitab see regulatiivne toime adipogeneesiga seotud geenidele korrigeerida ebanormaalsest rasva metabolismist põhjustatud liigset rasva tootmist.

Joonis 2 Plasma VEGFA ja CSF1 muutuste seos NAS skoori muutusega Tesamoreliga ravitud osalejatel.

Lipiidide transpordi ja metabolismi geenide reguleerimine: Tesamoreli saab reguleerida lipiidide transpordi ja metabolismiga seotud geenide, näiteks apolipoproteiini (Apo) perekonna liikmete ekspressiooni. ApoB on väga madala tihedusega lipoproteiini (VLDL) ja madala tihedusega lipoproteiini (LDL) esmane apolipoproteiin ning selle ekspressioonitasemed on tihedas korrelatsioonis VLDL-i ja LDL-i tasemetega plasmas. Tesamoreli võib vähendada ApoB ekspressiooni, vähendada VLDL ja LDL sünteesi ja sekretsiooni, alandades seeläbi aterogeensete lipoproteiinide taset plasmas. Lisaks võib Tesamoreli reguleerida kõrge tihedusega lipoproteiini (HDL) primaarse apolipoproteiini ApoA-I ekspressiooni. Suurenenud ApoA-I ekspressioon aitab tõsta HDL-i taset, soodustab kolesterooli pöördtransporti ja vähendab südame-veresoonkonna haiguste riski. HIV-patsientidel, kus lipiidide metabolismi häired kaasnevad sageli lipiidide metabolismi kõrvalekalletega, võib Tesamoreli reguleeriv toime lipiidide transpordi ja metabolismi geenidele aidata parandada patsientide lipiidide profiile.

Tesamoreli spetsiifiline toime lipiidide diabeedile HIV-patsientidel

Vistseraalse rasvkoe vähendamine (KM)

Tesamoreli vähendab oluliselt HIV-patsientide käibemaksu. III faasi kliinilises uuringus, milles osales HIV-patsiente, määrati osalejad juhuslikult saama 26 nädala jooksul 2 mg Tesamorelit päevas või platseebot. Tesamoreli ravirühmas vähenes patsientide käibemaks märkimisväärselt ja seda vähenemist täheldati erinevate algnäitajatega (nt kaelarasva olemasolu või puudumine) patsientidel. Tesamoreli ravivastusega patsientidel (defineeriti kui patsiendid, kelle käibemaks langes vähemalt 8% ja kes järgisid ravi) vähenes käibemaks oluliselt sõltumata kaela- ja seljarasva olemasolust ning statistiliselt olulist erinevust kahe rühma vahel ei esinenud (P = 0,657). See viitab sellele, et Tesamorelil on laialdane tõhusus HIV-patsientide käibemaksu vähendamisel, sõltumata selja-kaela rasva olemasolust. Käibemaksu alandamine mitte ainult ei paranda patsientide füüsilist välimust, vaid, mis veelgi olulisem, vähendab käibemaksuga seotud metaboolsete tüsistuste, näiteks südame-veresoonkonna haiguste ja insuliiniresistentsuse riski.

Maksa rasvade ainevahetuse parandamine

Maksa rasvasisalduse vähendamine: HIV-patsientidel on mittealkohoolse rasvmaksahaiguse (NAFLD) esinemissagedus kõrge ja see on tihedalt seotud ebanormaalse rasva metabolismiga. Tesamorelil on positiivne terapeutiline toime HIV-ga seotud NAFLD-le. Randomiseeritud topeltpimedas mitmekeskuselises uuringus määrati HIV-nakkusega patsiendid, kelle maksa rasvafraktsioon (HFF) oli ≥5%, juhuslikult tesamoreliini rühma või platseeborühma ja neid raviti 12 kuud. Tulemused näitasid, et Tesamoreli rühma patsientidel vähenes HFF oluliselt, absoluutse toime suurus oli -4,1% (95% CI -7,6 kuni -0,7, P = 0,018) ja suhteline vähenemine 37% võrreldes algtasemega (95% CI -67 kuni -7, P = 0,016). Pärast 12-kuulist ravi oli 35%-l Tesamoreli rühma patsientidest HFF tase alla 5%, võrreldes platseeborühmas vaid 4%-ga (P = 0,0069). See näitab, et Tesamoreli vähendab tõhusalt maksa rasvasisaldust ja parandab maksa rasvade metabolismi HIV-patsientidel.

Võimalik mõju maksa histoloogiale: HIV-NAFLD patsientide maksa geeniekspressiooniprofiilide analüüs näitas, et Tesamoreli reguleeris alla põletiku, kudede parandamise ja rakkude jagunemisega seotud geenikomplekte maksas. Täiendavad proteoomikauuringud näitasid, et Tesamoreli põhjustas vaskulaarse endoteeli kasvufaktori A (VEGFA), transformeeriva kasvufaktori β1 (TGFB1) ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriva faktori 1 (CSF1) plasmavalgu taseme olulise vähenemise, mis on tihedalt seotud maksafibroosi ja põletikuga. Tesamoreliga ravitud patsientidel seostati plasma VEGFA ja CSF1 vähenemist NAFLD aktiivsuse skooride vähenemisega, samas kui TGFB1 ja CSF1 vähenemist seostati geenitaseme fibroosi skooride vähenemisega. See viitab sellele, et Tesamoreli võib avaldada kasulikku mõju maksa histoloogiale, reguleerides põletikku ja fibroosiga seotud radu maksas.

Joonis 3 Plasma TGFB1 ja CSF1 muutuste seos geenitaseme fibroosi skoori muutusega Tesamoreliga ravitud osalejatel.  

Kogu keha rasvade jaotumise ja keha koostise reguleerimine

Keharasva vähendamine: Lisaks käibemaksu vähendamisele on Tesamorelil oluline regulatiivne mõju ka HIV-patsientide kehatüvele rasvkoele. Kliinilistes uuringutes näitasid Tesamoreliga ravitud patsiendid keha keha rasvasisalduse järkjärgulist vähenemist, mis aitab parandada kehakuju ja vähendada selliseid probleeme nagu ebanormaalsest rasvajaotumisest tingitud kõhu väljaulatuvus. Tüve rasva vähenemine on omavahel seotud käibemaksu alandamisega, parandades ühiselt keha koostist.

Vööümbermõõdu parandamine: vööümbermõõt on oluline kõhurasva kogunemise näitaja. Tesamoreli ravi parandab oluliselt HIV-patsientide vööümbermõõtu. Asjakohastes kliinilistes uuringutes näitasid mõlemad Tesamoreli ravile reageerinud patsiendid, kellel oli selja-kaela rasvkoe rasvumine ja ilma selleta, vööümbermõõdu olulist vähenemist pärast 26-nädalast ravi. Vööümbermõõdu paranemine ei peegelda mitte ainult kõhurasva vähenemist, vaid on tihedalt seotud ka metaboolsete riskide vähenemisega, nagu südame-veresoonkonna haigused.

Mõju teistele kehakoostise parameetritele: Tesamorelil on reguleeriv toime ka teistele kehakoostise parameetritele HIV-patsientidel. Näiteks mõnedes uuringutes ei näidanud kehamassiindeks (KMI) olulisi muutusi, kuid keha rasva koostis paranes. Tesamoreli saab optimeerida keharasva jaotumist ilma üldist kaalu mõjutamata, vähendada liigset rasva kogunemist, suurendada lahja kehamassi komponente, nagu lihased, ja parandada patsientide kehakvaliteeti.

Tesamoreli kasutamine rasvade diabeedi korral HIV-patsientidel

Sihtrahvastik

Ebanormaalse rasvaainevahetusega HIV-patsiendid: Tesamoreli on peamiselt näidustatud ebanormaalse rasvade ainevahetusega HIV-patsientidele, eriti neile, kellel on liigne vistseraalne rasv (nt kõhupiirkonna CT või MRI skaneeringuga, mis näitab vistseraalse rasvkoe [VAT] üle normivahemiku). Nendel patsientidel on tavaliselt kõhupiirkonna rasvumine, suurenenud vööümbermõõt ja neil võivad esineda ka muud metaboolse sündroomi ilmingud, nagu insuliiniresistentsus ja düslipideemia.

Järeldus

HIV-patsientide ebanormaalse rasva metabolismi tõhusa raviainena reguleerib Tesamoreli rasvade ainevahetust mitme mehhanismi kaudu, mängides olulist rolli käibemaksu vähendamisel, maksa rasvade metabolismi parandamisel, kogu keha rasvade jaotumise reguleerimisel ja keha koostise optimeerimisel.

Allikad

[1] Rahman F, de Chantal M, Mesquita P jt. 935. Tesamoreli mõju HIV-nakkusega inimestele, kellel on seljaosa rasvkoega või ilma: III faasi topeltpime platseebokontrolli katse post hoc analüüs [J]. Open Forum Infectious Diseases, 2020,7(lisa_1):S500-S501.DOI:10.1093/ofid/ofaa439.1121.

[2] Kliinilise ülevaate aruanne: Tesamoreli (Egrifta)[M]. Ottawa (ON): Kanada ravimite ja tervishoiutehnoloogiate agentuur, 2016.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=30920787&query_hl=1.

Toode on saadaval ainult uurimistööks: