Autor: Cocer Peptides       23 päeva tagasi

KÕIK SELLEL VEEBISAIDIL ESITATUD ARTIKLID JA TOOTETEAVE ON AINULT TEABE LEVITAMISEKS JA HARIDUSEL.  

Sellel veebisaidil pakutavad tooted on mõeldud eranditult in vitro uuringuteks. In vitro uuringud (ladina keeles *klaasis*, mis tähendab klaasnõudes) tehakse väljaspool inimkeha. Need tooted ei ole farmaatsiatooted, neid ei ole heaks kiitnud USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) ning neid ei tohi kasutada mis tahes haigusseisundi, haiguse või vaevuse ennetamiseks, raviks või ravimiseks. Seadusega on rangelt keelatud viia neid tooteid inim- või loomakehasse mis tahes kujul.

Vananemine kui elusorganismide vältimatu loomulik protsess on pikka aega olnud teadusuuringute keskpunktiks. Organismide vananedes lähevad rakud järk-järgult vananevasse olekusse ja nende vananevate rakkude kuhjumine võib negatiivselt mõjutada kudede ja elundite normaalset talitlust, põhjustades mitmesuguseid vanusega seotud haigusi. FOX04 – DRI on kasulik vananevate rakkude puhastamiseks.

Ülevaade

DSIP peptiid, Delta-Sleep-Inducing Peptiid, on neuro-reguleeriv peptiidi bioregulaator. See soodustab une reguleerimist. Lisaks mõjutab see kehatemperatuuri regulatsiooni, südame löögisagedust, vererõhku, valuläve ja lümfifaktorite süsteemi, kusjuures need mõjud näitavad ööpäevarütmi sõltuvust.

DSIP-peptiidi toimemehhanism unerežiimil

Neurotransmitterite regulatsioon  

5-hüdroksütrüptamiin (5-HT): 5-HT on oluline neurotransmitter, mis on tihedalt seotud une reguleerimisega. Unetuse seisundites, nagu PCPA-indutseeritud unetuse mudel, on 5-HT tase oluliselt vähenenud. Uuringud näitavad, et DSIP peptiidid võivad suurendada 5-HT taset hipokampuse kudedes, parandades seeläbi und. 5-HT võib reguleerida neuronite erutuvust, toimides erinevatele retseptori alatüüpidele, mõjutades seeläbi une-ärkveloleku tsüklit. 5-HT1A retseptori agonistid võivad soodustada mitte-kiire silma liikumise (NREM) und, samas kui 5-HT2A retseptori antagonistid võivad vähendada ärkveloleku aega ja pikendada kogu uneaega. DSIP peptiidid võivad avaldada oma regulatiivset mõju unele, moduleerides 5-HT vabanemist, tagasihaaret või interaktsiooni retseptoritega.  

Dopamiin (DA): Dopamiin mängib olulist rolli ka une reguleerimisel. Normaalsetes tingimustes aitab dopamiinergiliste neuronite aktiivsus kaasa ärkveloleku säilimisele. Dopamiini taseme tasakaalustamatus võib põhjustada unehäireid. Mõnes unetuse mudelis dopamiini tase väheneb ja DSIP peptiidid võivad dopamiini taset osaliselt taastada. Dopamiin reguleerib neuraalset signaaliülekannet, seondudes erinevate dopamiini retseptoritega. DSIP peptiidid võivad parandada und, mõjutades dopamiinergiliste neuronite aktiivsust, reguleerides dopamiini sünteesi, vabanemist või ainevahetust. See võib toimida peamistele dopamiini sünteesis osalevatele ensüümidele, nagu türosiinhüdroksülaas, mõjutades dopamiini sünteesi kiirust ja seeläbi mõjutades une-ärkveloleku tasakaalu.

Glutamaat (Glu): Glutamaat on kesknärvisüsteemi peamine ergastav neurotransmitter. Unetuse ajal võib glutamaadi tase muutuda. Teaduslikud uuringud on leidnud, et DSIP peptiidid võivad reguleerida glutamaadi taset hipokampuse koes, suurendades mõne mudeli puhul glutamaadi taset. Glutamaat reguleerib neuronite erutuvust, seondudes ionotroopsete ja metabotroopsete glutamaadi retseptoritega. DSIP peptiidid võivad säilitada neuronaalse erutuvuse tasakaalu, reguleerides glutamaadi retseptori funktsiooni või mõjutades glutamaadi vabanemise ja omastamise mehhanisme, avaldades seeläbi positiivset mõju unele. Need võivad moduleerida glutamaadi transporterite aktiivsust, et kontrollida rakuvälist glutamaadi kontsentratsiooni, hoides ära liigse või ebapiisava taseme une negatiivset mõju.

Melatoniin (MT): Melatoniin on amiinhormoon, mida eritab käbinääre ja mis mängib otsustavat rolli une-ärkveloleku tsükli reguleerimisel. Roti unetuse mudelis vähenes melatoniini tase hipokampuses oluliselt ja DSIP peptiid suutis melatoniini taset tõsta. Melatoniin reguleerib ööpäevarütmi ja und, seondudes MT1 ja MT2 retseptoritega. DSIP võib avaldada oma regulatiivset mõju unele, mõjutades melatoniini sünteesi ja sekretsiooni käbinäärmes või moduleerides melatoniini retseptorite ekspressiooni ja funktsiooni. See võib reguleerida melatoniini sünteesis osalevate võtmeensüümide, näiteks aromataasi N-atsetüültransferaasi (AANAT) aktiivsust, mõjutades seeläbi melatoniini sünteesi taset.

Joonis 2 FOXO4 ekspressioon inimese munandites, mis tuvastati immunofluorestsentsvärvimisega.

Mõju neuronaalsetele rakkudele

PCPA-indutseeritud unetuse rotimudelis näitas HE värvimine, et mudelrühma rottidel ilmnesid märkimisväärselt suurenenud rakkudevahelised ruumid, väiksem raku suurus, ebaregulaarne morfoloogia ja lahtine maatriks hipokampuse koes. Seevastu DSIP-peptiidiga töödeldud rühm (nagu unepeptiid kombineerituna rakku tungiva peptiidirühmaga P-DSIP) näitas vähenenud rakkudevahelisi ruume, järjestatumat rakkude paigutust ja ühtlasemat jaotumist hipokampuse koes. See viitab sellele, et DSIP-peptiid võib parandada hipokampuse neuronite unest põhjustatud kahjustusi, säilitada nende normaalset morfoloogiat ja struktuuri, tagades seeläbi nende normaalsed füsioloogilised funktsioonid ja hõlbustada une reguleerimist. Neuronite normaalne struktuur on närvisignaali edastamise ja integratsiooni alus. DSIP peptiidi kaitsev toime neuronaalsetele rakkudele võib aidata taastada une reguleerimisega seotud närviradade normaalset funktsiooni.

DSIP peptiidid võivad mõjutada neuronaalset elektrofüsioloogilist aktiivsust. Neuronid edastavad teavet aktsioonipotentsiaalide tekitamise kaudu ja une ajal muutuvad neuronite elektrilised aktiivsusmustrid. DSIP peptiidid võivad reguleerida neuronaalsete rakumembraanide ioonkanaleid, muutes neuronite erutuvust ja süttimissagedust, mõjutades seeläbi uneseisundeid. Need võivad suurendada teatud kaaliumiioonikanalite aktiivsust, muutes neuronid kalduvamaks puhkeolekusse ja soodustades une algust.

Vere-aju barjääriga seotud mehhanismid  

Hematoentsefaalbarjäär (BBB) ​​on oluline barjäär vere ja ajukoe vahel, piirates paljude ainete sisenemist verest ajukoesse. DSIP peptiidide metabolismi hematoentsefaalbarjääris katalüüsivad aminopeptidaasid. Kultiveeritud veise aju mikrovaskulaarsetes endoteelirakkudes (BBMEC, hematoentsefaalbarjääri mudel) võib peptidüüldipeptidaas A samuti metaboliseerida DSIP-i, hüdrolüüsides järjestikku selle nonapeptiidi karboksüterminali dipeptiide või tripeptiide. Peptüüldipeptidaas A inhibiitorite (nagu kaptopriil) ja aminopeptidaasi inhibiitorite (nt besartaan) lisamisega saab DSIP metabolismi BBMEC-des täielikult stabiliseerida, mis näitab, et nende ensüümide aktiivsust reguleerides suudab rohkem DSIP peptiide ületada hematoentsefaalbarjääri ja jõuda ajukoesse, et avaldada und reguleerivat toimet. Uuringus üritati liita DSIP peptiide peptiididega, mis suudavad ületada hematoentsefaalbarjääri (nagu CBBBP), moodustades DSIP-CBBBP liitpeptiidid. Need sulandpeptiidid suudavad paremini reguleerida neurotransmitterite, nagu 5-HT, glutamaat, dopamiin ja melatoniin, taset, mille tulemuseks on parem mõju une parandamisele. Optimeerides DSIP peptiidide võimet läbida hematoentsefaalbarjääri, saab tugevdada nende reguleerivat toimet unele.

DSIP peptiidide roll une parandamisel

1. Kogu uneaja pikendamine

Loomkatsetes näitasid DSIP peptiidid loomadel võimet pikendada kogu uneaega, olenemata sellest, kas neid manustati intravenoosselt või nasaalselt. Uus-Meremaa valgete küülikutega tehtud katsetes põhjustas DSIP-peptiidide intravenoosne süstimine kogu uneaja märkimisväärselt pikenemist võrreldes soolalahuse kontrollrühmaga. Intranasaalne manustamine oli sama efektiivne, Uus-Meremaa valgete küülikute intranasaalsel rühmal oli oluliselt pikem kogu uneaeg kui soolalahuse rühmal. See näitab, et DSIP-peptiid võib tõhusalt soodustada loomade une algust ja säilitada pikemat uneaega. Uneaja pikenemine on keha taastumise ja normaalsete füsioloogiliste funktsioonide säilitamise jaoks ülioluline, kuna see võimaldab kõigil organitel ja süsteemidel piisavalt puhata, aidates kaasa kudede paranemisele, endokriinsüsteemi reguleerimisele ja muudele protsessidele.

Kroonilise madalrõhu hüpoksiaga (HH) kokku puutunud rotimudelis manustati sekkumist fosforüülitud DSIP peptiidiga (p-DSIP). Tulemuste kohaselt suurendas p-DSIP rottidel mitte-kiirete silmade liikumise und (NREM) ja kiirete silmade liikumise und (REM), suurendades kogu uneaega. See näitab, et DSIP peptiid soodustab und erinevates uneseisundites, parandades une struktuuri ja parandades une kvaliteeti.

2. Aeglase une kestuse pikendamine

Aeglase laine uni (SWS), tuntud ka kui sügav uni, on keha taastumise ja paranemise jaoks ülioluline. DSIP-peptiid pikendab loomadel märkimisväärselt aeglase une kestust. Uus-Meremaa valgete küülikutega tehtud katsetes põhjustas DSIP nii intravenoosne kui ka intranasaalne manustamine ravitud rühmas oluliselt pikema aeglase une kestuse võrreldes soolalahuse kontrollrühmaga. Aeglase une staadiumis ainevahetuse kiirus väheneb ja füsioloogilised tegevused, nagu pulss ja hingamine, aeglustuvad, võimaldades kehal end parandada ja energiat salvestada. DSIP peptiidid võivad pikendada aeglase une kestust, suurendades seeläbi keha taastumisvõimet, leevendades väsimust ja tugevdades immuunsust.

Neurobioloogilisest vaatenurgast võivad DSIP-peptiidid reguleerida neurotransmitterite taset, tõsta 5-HT ja melatoniini taset ning pärssida liigset neuronite ergutamist ajus, soodustades seeläbi aeglase une teket ja säilimist. Selle kaitsev toime neuronaalsetele rakkudele, säilitades nende normaalse struktuuri ja funktsiooni, aitab kaasa ka aeglase une jaoks soodsa närvikeskkonna loomisele.

3. Unega seotud käitumise parandamine

Käitumiskatsetes, nagu avatud väli test, kõrgendatud pluss labürindi test ja saba riputamise test, näitasid DSIP-peptiidid unetuse all kannatavate loomade käitumisvõime olulist paranemist. Avatud välikatses näitasid mudelrühma rotid oluliselt väiksemat liikumiskaugust ja aktiivsuse aega, samal ajal kui DSIP-peptiidiga ravitud rottidel (nt P-DSIP-rühm) liikumiskaugus ja aktiivsusaeg märkimisväärselt suurenesid, mis näitab, et DSIP-peptiid võib parandada unetuse all kannatavate rottide aktiivsust ja leevendada unetusest põhjustatud aktiivsuse pärssimist. Kõrgendatud plusslabürindi testis vähenes oluliselt mudelrühma rottide avatud käsivarre sisenemise arv ja avatud käes viibimise aeg. Kuid pärast DSIP peptiidi manustamist, näiteks P-DSIP rühmas, suurenes oluliselt rottide avatud õlavarre sisenemise arv ja avatud käes veedetud aeg, mis näitab, et DSIP peptiid võib unetuse all kannatavatel rottidel ärevuselaadset käitumist parandada. Saba riputamise testis näitasid mudelrühma rotid liikumatuse aja pikenemist ja võitlusaja olulist lühenemist. Kuid pärast DSIP-peptiidi (nagu GABA-rühm, P-DSIP-rühm ja DSIP-rühm) manustamist vähenes rottidel liikumatusaeg ja võitlusaeg märkimisväärselt, mis näitab, et DSIP-peptiid võib parandada unetuse all kannatavate rottide depressioonilaadset käitumist. DSIP-peptiid võib parandada unetusest põhjustatud emotsionaalseid ja käitumuslikke probleeme.

DSIP-peptiidi rakendused uneregulatsioonis  

Kliinilistes uuringutes paranes mõne väikesemahulise kliinilise vaatluse käigus pärast DSIP-peptiidiga seotud preparaatide manustamist unetusehaigetele mõne patsiendi unekvaliteet erineval määral, näiteks lühem uneaeg, suurenenud une sügavus ja vähenenud öised ärkamised. Lisaks võib DSIP-peptiidi kasutada üksi unetuse raviks või kombinatsioonis teiste traditsiooniliste uneravimitega. Uuringud näitavad, et kombineerituna teatud anksiolüütiliste või antidepressantidega on DSIP-peptiididel sünergistlik toime, mis parandab tõhusalt patsientide une kvaliteeti ja emotsionaalset seisundit. Koos bensodiasepiinidega kasutamisel võivad DSIP peptiidid vähendada bensodiasepiinide annust, vähendada kõrvaltoimete riski ja suurendada terapeutilist efektiivsust. 

Järeldus

Loodusliku uneregulaatorina näitab DSIP peptiid tõhusust une reguleerimise mehhanismides, und parandavates mõjudes ja rakendusaspektides.

Allikad

[1] Mu X, Qu L, Yin L jt. Pichia pastoris sekreteeris hematoentsefaalbarjääri läbivaid peptiide ja DSIP sulandpeptiidi efektiivsust PCPA-indutseeritud unetuse hiiremudelites [J]. Farmakoloogia piirid, 2024, 15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:273205621

[2] Roy K, Chauhan G, Kumari P jt. Fosforüülitud delta-une indutseeriv peptiid taastab ruumilise mälu ja p-CREB ekspressiooni, parandades une arhitektuuri suurel kõrgusel [J]. Bioteadused, 2018,209:282-290.DOI:10.1016/j.lfs.2018.08.026.

[3] Augustijns PF, Ng KY, Williams TM jt. Peptidüüldipeptidaas A-katalüüsitud delta und indutseeriva peptiidi metabolism veise aju mikroveresoonte endoteelirakkudes: hematoentsefaalbarjääri rakukultuuri mudel [J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1995, 210(3):987-994.DOI:10.1006/bbrc.1995.1754.

[4] Yehuda S, Carasso R L. DSIP – tööriist une alguse mehhanismi uurimiseks: ülevaade [J]. International Journal of Neuroscience, 1988,38(3-4):345-353.DOI:10.3109/00207458808990695.

[5] Obál FJ, Kovalzon VM, Kalikhevich VN jt. Struktuuri ja aktiivsuse seos delta-une indutseeriva peptiidi (DSIP) mõjus roti unele [J]. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1986, 24(4):889-894.DOI:10.1016/0091-3057(86)90432-6.

Toode on saadaval ainult uurimistööks: