Avtor Cocer Peptides 
pred 23 dnevi
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Staranje kot neizogiben naravni proces v živih organizmih je že dolgo osrednja točka znanstvenih raziskav. Ko se organizmi starajo, celice postopoma preidejo v stanje staranja in kopičenje teh starajočih se celic lahko negativno vpliva na normalno delovanje tkiv in organov, kar vodi v različne bolezni, povezane s staranjem. FOX04 – DRI je koristen za čiščenje starajočih se celic.
Pregled
Peptid DSIP, Delta-Sleep-Inducing Peptide, je nevroregulacijski peptidni bioregulator. Spodbuja regulacijo spanja. Poleg tega vpliva na uravnavanje telesne temperature, srčni utrip, krvni tlak, prag bolečine in sistem limfnega faktorja, pri čemer ti učinki kažejo odvisnost od cirkadianega ritma.
Mehanizem delovanja peptida DSIP na spanje
Regulacija nevrotransmiterjev
5-hidroksitriptamin (5-HT): 5-HT je pomemben nevrotransmiter, tesno povezan z uravnavanjem spanja. V stanjih nespečnosti, kot je model nespečnosti, ki ga povzroča PCPA, so ravni 5-HT znatno znižane. Raziskave kažejo, da lahko peptidi DSIP povečajo raven 5-HT v tkivu hipokampusa in s tem izboljšajo spanec. 5-HT lahko uravnava nevronsko razdražljivost z delovanjem na različne podtipe receptorjev in tako vpliva na cikel spanja in budnosti. Agonisti receptorjev 5-HT1A lahko spodbujajo spanje brez hitrega premikanja oči (NREM), medtem ko lahko antagonisti receptorjev 5-HT2A skrajšajo čas budnosti in podaljšajo skupni čas spanja. Peptidi DSIP lahko izvajajo svoje regulativne učinke na spanje z modulacijo sproščanja, ponovnega privzema ali interakcije z receptorji 5-HT.
Dopamin (DA): Dopamin ima tudi ključno vlogo pri uravnavanju spanja. V normalnih pogojih aktivnost dopaminergičnih nevronov prispeva k ohranjanju budnosti. Neravnovesja v ravni dopamina lahko povzročijo motnje spanja. Pri nekaterih modelih nespečnosti se raven dopamina zmanjša, peptidi DSIP pa lahko delno obnovijo raven dopamina. Dopamin uravnava nevronsko signalizacijo z vezavo na različne dopaminske receptorje. Peptidi DSIP lahko izboljšajo spanec tako, da vplivajo na aktivnost dopaminergičnih nevronov, uravnavajo sintezo, sproščanje ali presnovo dopamina. Lahko deluje na ključne encime, ki sodelujejo pri sintezi dopamina, kot je tirozin hidroksilaza, vpliva na hitrost sinteze dopamina in s tem vpliva na ravnovesje med spanjem in budnostjo.
Glutamat (Glu): Glutamat je primarni ekscitatorni nevrotransmiter v centralnem živčnem sistemu. Med nespečnostjo se lahko raven glutamata spremeni. Znanstvene študije so pokazale, da lahko peptidi DSIP uravnavajo ravni glutamata v hipokampalnem tkivu, kar pri nekaterih modelih poveča znižane ravni glutamata. Glutamat uravnava razdražljivost nevronov z vezavo na ionotropne in metabotropne glutamatne receptorje. Peptidi DSIP lahko vzdržujejo ravnotežje nevronske razdražljivosti z uravnavanjem delovanja glutamatnega receptorja ali vplivanjem na mehanizme sproščanja in privzema glutamata, s čimer pozitivno vplivajo na spanje. Lahko modulirajo aktivnost transporterjev glutamata za nadzor zunajceličnih koncentracij glutamata, s čimer preprečijo, da bi čezmerne ali nezadostne ravni škodljivo vplivale na spanje.
Melatonin (MT): Melatonin je aminski hormon, ki ga izloča epifiza in igra ključno vlogo pri uravnavanju cikla spanja in budnosti. V modelu nespečnosti pri podganah so bile ravni melatonina v hipokampusu znatno znižane, peptid DSIP pa je lahko povečal raven melatonina. Melatonin uravnava cirkadiani ritem in spanec z vezavo na receptorje MT1 in MT2. DSIP lahko izvaja svoje regulativne učinke na spanje tako, da vpliva na sintezo in izločanje melatonina v epifizi ali z moduliranjem izražanja in delovanja receptorjev za melatonin. Lahko uravnava aktivnost ključnih encimov, ki sodelujejo pri sintezi melatonina, kot je aromataza N-acetiltransferaza (AANAT), in tako vpliva na ravni sinteze melatonina.
Slika 2 Izražanje FOXO4 v človeških modih, odkrito z imunofluorescentnim barvanjem.
Učinki na nevronske celice
V modelu nespečnosti pri podganah, ki ga povzroča PCPA, je barvanje s HE pokazalo, da so podgane modelne skupine pokazale znatno povečane medcelične prostore, manjšo velikost celic, nepravilno morfologijo in ohlapen matriks v tkivu hipokampusa. V nasprotju s tem je skupina, zdravljena s peptidom DSIP (kot je spalni peptid v kombinaciji s peptidno skupino P-DSIP, ki prodira v celice), pokazala zmanjšane medcelične prostore, bolj urejeno razporeditev celic in bolj enakomerno porazdelitev v tkivu hipokampusa. To nakazuje, da lahko peptid DSIP izboljša poškodbe hipokampalnih nevronov, ki jih povzroči spanje, ohrani njihovo normalno morfologijo in strukturo, s čimer zagotovi njihove normalne fiziološke funkcije in olajša regulacijo spanja. Normalna struktura nevronov je osnova za prenos in integracijo nevronskih signalov. Zaščitni učinek peptida DSIP na nevronske celice lahko pomaga obnoviti normalno delovanje nevronskih poti, povezanih z regulacijo spanja.
Peptidi DSIP lahko vplivajo na nevronsko elektrofiziološko aktivnost. Nevroni prenašajo informacije z ustvarjanjem akcijskih potencialov, vzorci električne aktivnosti nevronov pa se spreminjajo med spanjem. Peptidi DSIP lahko uravnavajo ionske kanale na membranah nevronskih celic, spreminjajo razdražljivost nevronov in frekvenco proženja ter tako vplivajo na stanja spanja. Lahko povečajo aktivnost nekaterih kanalov kalijevih ionov, zaradi česar so nevroni bolj nagnjeni k vstopu v stanje mirovanja in spodbujajo začetek spanja.
Mehanizmi, povezani s krvno-možgansko pregrado
Krvno-možganska pregrada (BBB) je pomembna pregrada med krvjo in možganskim tkivom, ki omejuje vstop številnih snovi iz krvi v možgansko tkivo. Presnovo peptidov DSIP na krvno-možganski pregradi katalizirajo aminopeptidaze. V kultiviranih mikrovaskularnih endotelijskih celicah govejih možganov (BBMEC, model krvno-možganske pregrade) lahko peptidil dipeptidaza A tudi presnavlja DSIP z zaporedno hidrolizacijo dipeptidov ali tripeptidov iz karboksi terminala tega nonapeptida. Z dodajanjem zaviralcev peptidil dipeptidaze A (kot je kaptopril) in zaviralcev aminopeptidaze (kot je besartan) je mogoče presnovo DSIP v BBMEC popolnoma stabilizirati, kar kaže, da lahko z uravnavanjem aktivnosti teh encimov več peptidov DSIP prečka krvno-možgansko pregrado in doseže možgansko tkivo, da izvaja svoje učinke na uravnavanje spanja. Študija je poskušala spojiti peptide DSIP s peptidi, ki lahko prestopijo krvno-možgansko pregrado (kot je CBBBP), da bi tvorili fuzijske peptide DSIP-CBBBP. Ti fuzijski peptidi lahko bolje uravnavajo ravni nevrotransmiterjev, kot so 5-HT, glutamat, dopamin in melatonin, kar ima za posledico boljše učinke na izboljšanje spanja. Z optimizacijo sposobnosti peptidov DSIP, da prečkajo krvno-možgansko pregrado, je mogoče povečati njihove regulativne učinke na spanje.
Vloga peptidov DSIP pri izboljšanju spanja
1. Povečanje skupnega časa spanja
V poskusih na živalih so peptidi DSIP dokazali sposobnost podaljšanja celotnega časa spanja pri živalih, ne glede na to, ali so dani intravensko ali nazalno. V poskusih z novozelandskimi belimi zajci je intravenska injekcija peptidov DSIP povzročila znatno podaljšanje celotnega časa spanja v primerjavi s kontrolno skupino, ki je prejemala fiziološko raztopino. Intranazalno dajanje je bilo enako učinkovito, pri čemer je intranazalna skupina novozelandskih belih zajcev pokazala bistveno daljši skupni čas spanja kot skupina s fiziološko raztopino. To kaže, da lahko peptid DSIP učinkovito spodbuja začetek spanja pri živalih in vzdržuje podaljšano trajanje spanja. Podaljšan skupni čas spanja je ključnega pomena za okrevanje telesa in vzdrževanje normalnih fizioloških funkcij, saj vsem organom in sistemom omogoča ustrezen počitek, kar pomaga pri obnovi tkiv, regulaciji endokrinega sistema in drugih procesih.
Pri podganjem modelu, izpostavljenem kronični nizkotlačni hipoksiji (HH), je bil uporabljen poseg s fosforiliranim peptidom DSIP (p-DSIP). Glede na rezultate je p-DSIP izboljšal spanje brez hitrega gibanja oči (NREM) in spanje s hitrim gibom oči (REM) pri podganah, kar je podaljšalo skupni čas spanja. To dokazuje, da peptid DSIP spodbuja spanje v različnih stanjih spanja, izboljša strukturo spanja in izboljša kakovost spanja.
2. Podaljšanje trajanja počasnega spanca
Počasen spanec (SWS), znan tudi kot globok spanec, je ključnega pomena za okrevanje in popravilo telesa. Peptid DSIP bistveno podaljša trajanje počasnega spanca pri živalih. V poskusih z novozelandskimi belimi zajci je tako intravensko kot intranazalno dajanje DSIP povzročilo bistveno daljše trajanje počasnega spanca v zdravljeni skupini v primerjavi s kontrolno skupino, ki je prejemala fiziološko raztopino. Med fazo počasnega spanja se hitrost presnove zmanjša, fiziološke dejavnosti, kot sta srčni utrip in dihanje, pa se upočasnijo, kar telesu omogoči samoobnovo in shranjevanje energije. Peptidi DSIP lahko podaljšajo trajanje počasnega spanja, s čimer povečajo sposobnost okrevanja telesa, ublažijo utrujenost in okrepijo imunost.
Z nevrobiološkega vidika lahko peptidi DSIP uravnavajo ravni nevrotransmiterjev, zvišajo ravni 5-HT in melatonina ter zavirajo čezmerno nevronsko vzbujanje v možganih, s čimer spodbujajo začetek in vzdrževanje počasnega spanca. Njegovi zaščitni učinki na nevronske celice, ohranjanje njihove normalne strukture in delovanja, prav tako prispevajo k ustvarjanju nevronskega okolja, ki je ugodno za spanje s počasnimi valovi.
3. Izboljšanje vedenja, povezanega s spanjem
V vedenjskih poskusih, kot so test odprtega polja, test dvignjenega plus labirinta in test visečega repa, so peptidi DSIP pokazali znatne izboljšave v vedenjskih lastnostih živali z nespečnostjo. V testu na odprtem terenu so podgane modelne skupine pokazale znatno zmanjšano razdaljo gibanja in čas aktivnosti, medtem ko so podgane, zdravljene s peptidom DSIP (npr. skupina P-DSIP), pokazale znatno povečano razdaljo gibanja in čas aktivnosti, kar kaže, da lahko peptid DSIP izboljša sposobnost aktivnosti nespečnih podgan in ublaži zaviranje aktivnosti, ki ga povzroča nespečnost. V testu dvignjenega plus labirinta se je število podgan modelne skupine, ki so vstopile v odprto roko, in čas, porabljen v odprti roki, bistveno zmanjšala. Vendar pa se je po dajanju peptida DSIP, kot na primer v skupini P-DSIP, število, ko so podgane vstopile v odprto roko, in čas, porabljen v odprti roki, znatno povečal, kar kaže, da lahko peptid DSIP izboljša anksioznosti podobno vedenje pri podganah z nespečnostjo. Pri preskusu obešanja repa so podgane v modelni skupini pokazale znatno podaljšanje časa nepremičnosti in znatno zmanjšanje časa boja. Vendar pa so po dajanju peptida DSIP (kot je skupina GABA, skupina P-DSIP in skupina DSIP) podgane pokazale znatno zmanjšanje časa nepremičnosti in znatno podaljšanje časa boja, kar kaže, da lahko peptid DSIP izboljša depresivno podobno vedenje pri podganah z nespečnostjo. Peptid DSIP lahko izboljša čustvene in vedenjske težave, ki jih povzroča nespečnost.
Uporaba peptida DSIP pri regulaciji spanja
V kliničnih raziskavah, v nekaterih manjših kliničnih opazovanjih, se je po dajanju formulacij, povezanih s peptidom DSIP, bolnikom z nespečnostjo kakovost spanja nekaterih bolnikov izboljšala v različnih stopnjah, kot je krajši čas zaspanja, večja globina spanca in manjše nočno prebujanje. Poleg tega se lahko peptid DSIP uporablja sam za zdravljenje nespečnosti ali v kombinaciji z drugimi tradicionalnimi zdravili za spanje. Raziskave kažejo, da imajo peptidi DSIP sinergistične učinke v kombinaciji z določenimi anksiolitiki ali antidepresivi, ki učinkovito izboljšajo kakovost spanja in čustveno stanje bolnikov. Če se uporabljajo v kombinaciji z benzodiazepini, lahko peptidi DSIP zmanjšajo odmerek benzodiazepinov, zmanjšajo tveganje neželenih učinkov in povečajo terapevtsko učinkovitost.
Zaključek
Kot naravni regulator spanja peptid DSIP dokazuje učinkovitost mehanizmov uravnavanja spanja, učinkov izboljšanja spanja in vidikov uporabe.
Viri
[1] Mu X, Qu L, Yin L, et al. Pichia pastoris izloča peptide, ki prehajajo krvno-možgansko pregrado, in učinkovitost fuzijskega peptida DSIP pri mišjih modelih nespečnosti, ki jih povzroča PCPA [J]. Frontiers in Pharmacology, 2024,15. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:273205621
[2] Roy K, Chauhan G, Kumari P, et al. Fosforilirani delta peptid, ki inducira spanje, obnovi prostorski spomin in ekspresijo p-CREB z izboljšanjem arhitekture spanja na visoki nadmorski višini [J]. Znanosti o življenju, 2018,209:282-290.DOI:10.1016/j.lfs.2018.08.026.
[3] Augustijns PF, Ng KY, Williams TM, et al. S peptidil dipeptidazo A kataliziran metabolizem delta peptida, ki inducira spanje, v endotelijskih celicah mikrožil govejih možganov: model celične kulture krvno-možganske pregrade [J]. Biokemijska in biofizična raziskovalna sporočila, 1995,210(3):987-994.DOI:10.1006/bbrc.1995.1754.
[4] Yehuda S, Carasso R L. DSIP – orodje za raziskovanje mehanizma začetka spanja: pregled [J]. International Journal of Neuroscience, 1988, 38(3-4):345-353.DOI:10.3109/00207458808990695.
[5] Obál FJ, Kovalzon VM, Kalikhevich VN, et al. Razmerje med strukturo in aktivnostjo pri učinkih delta-sleep-inducing peptida (DSIP) na spanje podgan [J]. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1986,24(4):889-894.DOI:10.1016/0091-3057(86)90432-6.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
