Avtor Cocer Peptides 
pred 18 dnevi
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje kakršnega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
Pregled trojnih agonistov
V zadnjih letih je s poglabljanjem raziskav patogeneze presnovnih bolezni razvoj večtarčnih agonistov, ki ciljajo na več hormonskih receptorjev, postal vroča tema. GLP-3 je nov trojni agonist od glukoze odvisnega insulinotropnega polipeptida (GIP), glukagonu podobnega peptida-1 (GLP-1) in receptorjev glukagona (GC).
(1) Fiziološka osnova delovanja hormonskih receptorjev
Receptor GIP: GIP je črevesni hormon, ki izloča insulin, ki ga izločajo celice K v tankem črevesu in se hitro sprosti po obroku. Po vezavi na receptor GIP GIP stimulira izločanje inzulina in ta stimulativni učinek je odvisen od glukoze, kar pomeni, da ko se raven glukoze v krvi dvigne, GIP poveča svoj učinek izločanja inzulina in tako pomaga vzdrževati stabilno raven glukoze v krvi. Poleg tega GIP sodeluje pri uravnavanju metabolizma lipidov, vpliva na diferenciacijo adipocitov in kopičenje lipidov.
Slika 1. Zdravljenje z RETA ali SEMA zmanjša telesno težo in izboljša glukozo v krvi na tešče.a Poročajo se o odstotnih spremembah telesne teže glede na izhodiščno vrednost. b, Teža belega maščobnega tkiva epididimisa je bila kvantificirana na končni točki. c Glukoza v krvi na tešče je bila kvantificirana na začetku in med študijo v navedenih časovnih točkah do končne točke. d Poročajo o presaditvi tumorja ali 'vzemi tumor'.
Receptor GLP-1: GLP-1 izločajo črevesne celice L in ima tudi od glukoze odvisen inzulinotropni učinek, saj poveča sintezo in sproščanje insulina, zavira izločanje glukagona in zmanjša izločanje glukoze v jetrih. GLP-1 tudi upočasni praznjenje želodca, poveča sitost in s tem zmanjša vnos hrane. Ima zaščitne in proliferativne učinke na beta celice trebušne slinavke, kar pomaga ohranjati delovanje trebušne slinavke.
3. GC receptor:
Po vezavi na GC receptor deluje glukagon predvsem na jetra s pospeševanjem glikogenolize in glukoneogeneze, s čimer zviša raven glukoze v krvi. Pri presnovi lipidov spodbuja lipolizo, povečuje sproščanje in oksidacijo maščobnih kislin za energijo. V normalnih fizioloških pogojih je izločanje glukagona zavrto, ko se raven glukoze v krvi dvigne, da se ohrani ravnovesje glukoze.
(2) Prednosti delovanja trojnega agonista
Kot trojni agonist lahko GLP-3 hkrati aktivira te tri receptorje in ima sinergistične učinke. Z aktiviranjem receptorjev GIP in GLP-1 poveča od glukoze odvisno izločanje inzulina in tako učinkoviteje znižuje raven glukoze v krvi. Povečana sitost in zapoznelo praznjenje želodca, ki ju povzroči aktivacija receptorja GLP-1, skupaj z lipolizo, ki jo spodbuja aktivacija receptorja GC, skupaj prispevata k uravnavanju telesne teže. Ta večnamenski mehanizem delovanja zagotavlja celovitejšo regulacijo različnih patofizioloških procesov, povezanih s presnovnimi boleznimi.
Mehanizem delovanja GLP-3 pri presnovnih boleznih
Presnovne bolezni so razred stanj, ki jih povzročajo motnje v presnovnih procesih v telesu, vključno s pogostimi stanji, kot so presnova, debelost in nealkoholna maščobna bolezen jeter. GLP-3 učinkuje na te presnovne bolezni s svojimi edinstvenimi lastnostmi trojnega agonista.
(1) Mehanizem delovanja pri sladkorni bolezni
Regulacija glukoze: GLP-3 aktivira receptorje GIP in GLP-1, kar poveča od glukoze odvisno izločanje insulina. Ko se raven glukoze v krvi dvigne, učinkoviteje stimulira beta celice trebušne slinavke k izločanju inzulina, spodbuja privzem in uporabo glukoze ter tako zniža raven glukoze v krvi. Z zaviranjem izločanja glukagona in zmanjšanjem izločanja glukoze v jetrih dodatno stabilizira raven glukoze v krvi. V kliničnih preskušanjih, ki so vključevala bolnike s presnovo tipa 2, je zdravljenje z GLP-3 povzročilo znatno znižanje ravni glukoze v krvi na tešče in po obroku.
Zaščita celic beta trebušne slinavke: Aktivacija receptorja GLP-1 ne spodbuja le izločanja inzulina, temveč ima tudi zaščitni in proliferativni učinek na celice beta trebušne slinavke. GLP-3 lahko to doseže z nenehnim aktiviranjem receptorja GLP-1, upočasnitvijo apoptoze celic beta, povečanjem njihovega števila in delovanja, s čimer izboljša zmogljivost izločanja inzulina in dolgoročno ohranja stabilno raven glukoze v krvi.
(2) Mehanizem delovanja pri debelosti
Regulacija vnosa energije: GLP-3 aktivira receptorje GLP-1, upočasni praznjenje želodca, podaljša čas zadrževanja hrane v želodcu, poveča občutek sitosti in zmanjša vnos hrane. Lahko deluje na centralni živčni sistem za uravnavanje z apetitom povezanih nevrotransmiterjev, kot je zaviranje sproščanja oreksina, dodatno zmanjšanje apetita in s tem nadzor nad vnosom energije.
Povečana poraba energije: Aktivacija GC receptorja spodbuja lipolizo, poveča sproščanje in oksidacijo maščobnih kislin za proizvodnjo energije. Oksidacija maščobnih kislin daje telesu energijo, zmanjšuje skladiščenje maščobe in pomaga pri izgubi teže. Aktivacija GIP receptorja sodeluje tudi pri regulaciji energijske presnove, kar poveča porabo energije.
Slika 2 Zdravljenje z RETA zmanjša telesno težo in debelost, izboljša glukozo v krvi na tešče. a Poroča se o odstotkih sprememb telesne teže od izhodišča. b Epididimalno belo maščobno tkivo je bilo stehtano na končni točki in normalizirano na skupno telesno težo. c Glukoza v krvi na tešče je bila kvantificirana na začetku in med študijo v navedenih časovnih točkah do končne točke.
(3) Mehanizem delovanja pri nealkoholni maščobni bolezni jeter
Izboljšan metabolizem lipidov v jetrih: GLP-3 aktivira GC receptor, spodbuja razgradnjo in β-oksidacijo maščobe v jetrih, s čimer zmanjša kopičenje maščobe v jetrih. Aktivacija receptorjev GIP in GLP-1 lahko uravnava izražanje genov, povezanih s presnovo lipidov v jetrih, z uravnavanjem izražanja prenašalcev maščobnih kislin in oksidaz maščobnih kislin, s čimer spodbuja privzem in oksidacijo maščobnih kislin ter dodatno izboljša presnovo lipidov v jetrih.
Izboljšana občutljivost za inzulin: medtem ko izboljša regulacijo glukoze in poveča izločanje inzulina, lahko GLP-3 poveča občutljivost jeter za inzulin z aktiviranjem receptorjev GLP-1. Izboljšana občutljivost za inzulin poveča odziv jeter na inzulin, bolje zavira izločanje glukoze iz jeter, zmanjša novo sintezo maščobnih kislin in s tem ublaži jetrno steatozo.
Uporaba in učinki GLP-3 pri presnovnih boleznih
(1) Uporaba pri sladkorni bolezni
Učinki nadzora glikemije: GLP-3 kaže pomembne učinke nadzora glikemije pri bolnikih s presnovo tipa 2. Po podatkih so bolniki, zdravljeni z GLP-3, pokazali znatno znižanje ravni hemoglobina A1c (HbA1c). V randomiziranem kontroliranem preskušanju, ki je vključevalo 353 bolnikov s presnovo tipa 2, so se ravni HbA1c v skupini, ki je prejemala GLP-3, znižale za 1,64 % glede na izhodiščno vrednost, medtem ko v skupini, ki je prejemala placebo, ni bilo pomembne spremembe.
Primerjava z drugimi zdravili: V primerjavi s tradicionalnimi antidiabetiki, kot so metformin ali agonisti receptorjev GLP-1, ima GLP-3 boljše učinke nadzora glukoze v krvi.
(2) Uporaba pri debelosti
Učinki na izgubo teže: GLP-3 dokazuje pomembno učinkovitost pri zdravljenju debelosti. V kliničnih preskušanjih, namenjenih odraslim debelim bolnikom, so po 48 tednih zdravljenja z različnimi odmerki GLP-3 opazili pomembno izgubo teže. V enem preskušanju so bolniki, zdravljeni z 12 mg odmerkom GLP-3, po 48 tednih doživeli povprečno izgubo teže za 24,2 % v primerjavi s samo 2,1 % v skupini, ki je prejemala placebo. Poleg tega je 83 % udeležencev v skupini z visokimi odmerki doseglo izgubo teže za 15 % ali več, kar je daleč preseglo stopnjo 2 % v skupini s placebom.
Dolgoročni učinki: GLP-3 dobro ohranja učinke izgube teže skozi celotno obdobje zdravljenja. To nakazuje, da lahko dolgoročna uporaba pomaga vzdrževati stabilno težo in preprečuje ponovno pridobivanje teže, kar je koristno za dolgoročno obvladovanje debelosti.
(3) Uporaba pri nealkoholni maščobni bolezni jeter
Zmanjšanje maščobe v jetrih: Pri bolnikih s presnovno disfunkcijo povezano boleznijo maščobnih jeter in vsebnostjo maščob v jetrih ≥10 % je zdravljenje z GLP-3 povzročilo znatno zmanjšanje vsebnosti maščob v jetrih. V randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju se je po 24 tednih vsebnost maščobe v jetrih zmanjšala za 81,4 % oziroma 82,4 % od izhodišča v skupinah z odmerkom 8 mg oziroma 12 mg, medtem ko se je v skupini s placebom povečala le za 0,3 %.
Prednosti in potencial trojnega agonista
GLP-3 celovito uravnava več patofizioloških poti presnovnih bolezni s hkratno aktivacijo receptorjev GIP, GLP-1 in GC. Od nadzora glukoze v krvi, uravnavanja telesne teže do izboljšane presnove lipidov v jetrih, ta večtarčni mehanizem delovanja teoretično ponuja celovitejšo korekcijo presnovnih motenj v primerjavi z enotarčnimi zdravili, kar dokazuje potencial za obravnavanje kompleksne etiologije presnovnih bolezni. Obstoječi podatki kliničnih preskušanj kažejo, da je GLP-3 dosegel pomembne učinke pri zdravljenju presnovnih bolezni, kot so metabolizem, debelost in nealkoholna maščobna bolezen jeter.
Zaključek
Kot nov trojni agonist GLP-3 obeta zdravljenje presnovnih bolezni.
Viri
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for Metabolic Diseases: Hopes and New Challenges [J]. Droge, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Pregled preiskovanega zdravila GLP-3, novega trojnega agonista za zdravljenje debelosti [J]. Evropski časopis za klinično farmakologijo, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Učinkovitost GLP-3 za zmanjšanje telesne teže in njegovi kardiometabolični učinki med odraslimi: sistematični pregled in meta-analiza [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonist trojnega hormonskega receptorja GLP-3 za debelost - poskus 2. faze [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Ali je GLP-3 (LY3437943), agonist receptorjev GLP-1, GIP in glukagona, korak naprej pri zdravljenju presnove in debelosti? [J]. Strokovno mnenje o preiskovalnih zdravilih, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Izdelek je na voljo samo za raziskovalno uporabo:
