Av Cocer Peptides 
för 18 dagar sedan
ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.
Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.
Översikt över trippelagonister
Under de senaste åren, med den fördjupade forskningen om patogenesen av metabola sjukdomar, har utvecklingen av multi-target agonistläkemedel som riktar sig mot flera hormonreceptorer blivit ett hett ämne. GLP-3 är en ny trippelagonist av den glukosberoende insulinotropa polypeptiden (GIP), glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och glukagon (GC) receptorer.
(1) Fysiologisk grund för hormonreceptorfunktioner
GIP-receptor: GIP är ett intestinalt insulinutsöndrande hormon som utsöndras av K-celler i tunntarmen och frisätts snabbt efter måltider. Vid bindning till GIP-receptorn stimulerar GIP insulinutsöndringen, och denna stimulerande effekt är glukosberoende, vilket innebär att när blodsockernivåerna stiger, förstärker GIP dess insulinutsöndrande effekt, vilket hjälper till att upprätthålla stabila blodsockernivåer. Dessutom deltar GIP i regleringen av lipidmetabolism, vilket påverkar adipocytdifferentiering och lipidackumulering.
Fig. 1. RETA- eller SEMA-behandling minskar kroppsvikten och förbättrar fastande blodsocker.a Procentuella förändringar i kroppsvikt från baslinjen rapporteras. b, vikten av epididymal vit fettvävnad kvantifierades vid slutpunkten. c Fastande blodsocker kvantifierades vid baslinjen och under hela studien vid angivna tidpunkter fram till slutpunkten. d Tumörengraftment eller 'tumor take' rapporteras.
GLP-1-receptor: GLP-1 utsöndras av intestinala L-celler och har även en glukosberoende insulinotrop effekt, vilket ökar insulinsyntesen och frisättningen, hämmar glukagonutsöndringen och minskar glukosproduktionen i levern. GLP-1 fördröjer också magtömningen, ökar mättnaden och minskar därmed födointaget. Det har skyddande och proliferativa effekter på bukspottkörtelns betaceller, vilket hjälper till att bibehålla bukspottkörtelns funktion.
3. GC-receptor:
Efter bindning till GC-receptorn verkar glukagon primärt på levern genom att främja glykogenolys och glukoneogenes, och därigenom höja blodsockernivåerna. I lipidmetabolism främjar det lipolys, vilket ökar frisättningen och oxidationen av fettsyror för energi. Under normala fysiologiska förhållanden hämmas glukagonutsöndringen när blodsockernivåerna stiger för att upprätthålla glukosbalansen.
(2) Fördelar med Triple Agonist Action
Som en trippelagonist kan GLP-3 samtidigt aktivera dessa tre receptorer och utöva synergistiska effekter. Genom att aktivera GIP- och GLP-1-receptorer ökar den glukosberoende insulinutsöndringen, vilket mer effektivt sänker blodsockernivåerna. Den ökade mättnaden och fördröjda magtömningen som induceras av GLP-1-receptoraktivering, tillsammans med lipolysen som främjas av GC-receptoraktivering, bidrar kollektivt till viktkontroll. Denna multiriktade verkningsmekanism ger en mer omfattande reglering av olika patofysiologiska processer associerade med metabola sjukdomar.
Verkningsmekanism för GLP-3 vid metabola sjukdomar
Metabola sjukdomar är en klass av tillstånd som orsakas av störningar i metaboliska processer i kroppen, inklusive vanliga tillstånd som metabolism, fetma och alkoholfri fettleversjukdom. GLP-3 utövar sina effekter på dessa metabola sjukdomar genom sina unika trippelagonistegenskaper.
(1) Verkningsmekanism vid diabetes
Glukosreglering: GLP-3 aktiverar GIP- och GLP-1-receptorer, vilket ökar glukosberoende insulinutsöndring. När blodsockernivåerna stiger stimulerar det mer effektivt bukspottkörtelns betaceller att utsöndra insulin, vilket främjar glukosupptag och utnyttjande, vilket sänker blodsockernivåerna. Genom att hämma glukagonutsöndringen och minska glukosproduktionen i levern stabiliserar den ytterligare blodsockernivåerna. I kliniska prövningar som involverade patienter med typ 2-metabolism, resulterade GLP-3-behandling i signifikanta minskningar av både fastande och postprandiala blodsockernivåer.
Skydd av betaceller i bukspottkörteln: Aktivering av GLP-1-receptorn främjar inte bara insulinutsöndring utan har också en skyddande och proliferativ effekt på betaceller i bukspottkörteln. GLP-3 kan uppnå detta genom att kontinuerligt aktivera GLP-1-receptorn, sakta ner betacellapoptos, öka deras antal och funktion, och därigenom förbättra insulinutsöndringskapaciteten och bibehålla stabila blodsockernivåer på lång sikt.
(2) Verkningsmekanism vid fetma
Reglering av energiintag: GLP-3 aktiverar GLP-1-receptorer, fördröjer magtömningen, förlänger uppehållstiden för mat i magen, ökar mättnaden och minskar matintaget. Det kan verka på det centrala nervsystemet för att reglera aptitrelaterade signalsubstanser, som att hämma frisättningen av orexin, minska aptiten ytterligare och därigenom kontrollera energiintaget.
Ökad energiförbrukning: Aktivering av GC-receptorn främjar lipolys, vilket ökar frisättningen och oxidationen av fettsyror för energiproduktion. Oxidationen av fettsyror ger energi till kroppen, minskar fettlagringen och hjälper till att gå ner i vikt. Aktivering av GIP-receptorn deltar också i regleringen av energimetabolismen, vilket ökar energiförbrukningen.
Figur 2 RETA-behandling minskar kroppsvikt och fett, förbättrar fastande blodsocker. a Procentuella förändringar i kroppsvikt från baslinjen rapporteras. b Epididymal vit fettvävnad vägdes vid slutpunkten och normaliserades till total kroppsvikt. c Fastande blodsocker kvantifierades vid baslinjen och under hela studien vid angivna tidpunkter fram till slutpunkten.
(3) Verkningsmekanism vid icke-alkoholisk fettleversjukdom
Förbättrad lipidmetabolism i levern: GLP-3 aktiverar GC-receptorn, främjar nedbrytning och β-oxidation av fett i levern, vilket minskar fettansamlingen i levern. Aktivering av GIP- och GLP-1-receptorerna kan reglera uttrycket av gener relaterade till lipidmetabolism i levern, uppreglera uttrycket av fettsyratransportörer och fettsyraoxidaser, och därigenom främja fettsyraupptag och oxidation, och ytterligare förbättra leverns lipidmetabolism.
Förbättrad insulinkänslighet: Samtidigt som den förbättrar glukosregleringen och ökar insulinsekretionen, kan GLP-3 öka insulinkänsligheten i levern genom att aktivera GLP-1-receptorer. Förbättrad insulinkänslighet förbättrar leverns svar på insulin, hämmar bättre leverglukosproduktion, minskar de novo fettsyrasyntesen och lindrar därigenom leversteatos.
Tillämpningar och effekter av GLP-3 vid metabola sjukdomar
(1) Tillämpningar inom diabetes
lykemiska kontrolleffekter: GLP-3 visar signifikanta glykemiska kontrolleffekter hos patienter med typ 2-metabolism. Enligt data uppvisade patienter behandlade med GLP-3 en signifikant minskning av hemoglobin A1c (HbA1c) nivåer. I en randomiserad kontrollerad studie som involverade 353 patienter med typ 2-metabolism, minskade HbA1c-nivåerna i GLP-3-behandlingsgruppen med 1,64 % från baslinjen, medan det inte fanns någon signifikant förändring i placebogruppen.
Jämförelse med andra läkemedel: Jämfört med traditionella antidiabetiska läkemedel som metformin eller GLP-1-receptoragonister uppvisar GLP-3 överlägsna blodsockerkontrolleffekter.
(2) Tillämpning vid fetma
Viktminskningseffekter: GLP-3 visar signifikant effekt vid behandling av fetma. I kliniska prövningar riktade mot vuxna överviktiga patienter observerades betydande viktminskning efter 48 veckors behandling med olika doser av GLP-3. I en studie upplevde patienter som behandlats med en dos på 12 mg GLP-3 en genomsnittlig viktminskning på 24,2 % efter 48 veckor, jämfört med endast 2,1 % i placebogruppen. Dessutom uppnådde 83 % av deltagarna i högdosgruppen viktminskning på 15 % eller mer, vilket vida översteg 2 % i placebogruppen.
Långtidseffekter: GLP-3 bibehåller viktminskningseffekter väl under hela behandlingsperioden. Detta tyder på att långvarig användning kan hjälpa till att bibehålla en stabil vikt och förhindra viktåtergång, vilket är fördelaktigt för den långsiktiga hanteringen av fetma.
(3) Användning vid icke-alkoholisk fettleversjukdom
Leverfettminskning: Hos patienter med metabolisk dysfunktion associerad fettleversjukdom och leverfetthalt ≥10 %, resulterade GLP-3-behandling i en signifikant minskning av fetthalten i levern. I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie, efter 24 veckor, minskade fetthalten i levern med 81,4 % och 82,4 % från baslinjen i 8 mg respektive 12 mg-dosgrupperna, medan placebogruppen endast ökade med 0,3 %.
Trippelagonistens fördelar och potential
GLP-3 reglerar omfattande flera patofysiologiska vägar för metabola sjukdomar genom att samtidigt aktivera GIP-, GLP-1- och GC-receptorer. Från blodsockerkontroll, viktkontroll, till förbättrad lipidmetabolism i levern, erbjuder denna multiriktade verkningsmekanism teoretiskt sett en mer omfattande korrigering av metabola störningar jämfört med läkemedel med ett mål, vilket visar potential att ta itu med den komplexa etiologin hos metabola sjukdomar. Befintliga data från kliniska prövningar visar att GLP-3 har uppnått betydande effekter vid behandling av metabola sjukdomar som metabolism, fetma och alkoholfri fettleversjukdom.
Slutsats
Som en ny trippelagonist har GLP-3 ett löfte för behandling av metabola sjukdomar.
Källor
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-agonist farmakoterapier för metabola sjukdomar: förhoppningar och nya utmaningar[J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. En recension av ett undersökningsläkemedel GLP-3, ett nytt trippelagonistmedel för behandling av fetma[J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Effekten av GLP-3 för viktminskning och dess kardiometaboliska effekter bland vuxna: En systematisk översyn och metaanalys[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Trippelhormonreceptoragonist GLP-3 för fetma - En fas 2-studie[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Är GLP-3 (LY3437943), en GLP-1-, GIP- och glukagonreceptoragonist ett steg framåt i behandlingen av metabolism och fetma?[J]. Expertutlåtande om utredningsdroger, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produkt endast tillgänglig för forskningsanvändning:
