Cocer Peptides tomonidan 
18 kun oldin
USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.
Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.
Uch tomonlama agonistlarning umumiy ko'rinishi
So'nggi yillarda metabolik kasalliklarning patogenezi bo'yicha tadqiqotlar chuqurlashishi bilan bir nechta gormon retseptorlariga qaratilgan ko'p maqsadli agonist preparatlarni ishlab chiqish dolzarb mavzuga aylandi. GLP-3 - glyukozaga bog'liq insulinotropik polipeptid (GIP), glyukagonga o'xshash peptid-1 (GLP-1) va glyukagon (GC) retseptorlarining yangi uch tomonlama agonisti.
(1) Gormon retseptorlari funktsiyalarining fiziologik asoslari
GIP retseptorlari: GIP - bu ingichka ichakdagi K hujayralari tomonidan chiqariladigan, ovqatdan so'ng tezda chiqariladigan ichakda insulin ishlab chiqaruvchi gormon. GIP retseptorlari bilan bog'langandan so'ng, GIP insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi va bu ogohlantiruvchi ta'sir glyukozaga bog'liq, ya'ni qonda glyukoza darajasi oshgani sayin, GIP o'zining insulin sekretsiyasi ta'sirini kuchaytiradi va qon glyukoza darajasini barqaror saqlashga yordam beradi. Bundan tashqari, GIP lipidlar almashinuvini tartibga solishda ishtirok etadi, adipotsitlar differentsiatsiyasiga va lipidlar to'planishiga ta'sir qiladi.
1-rasm. RETA yoki SEMA bilan davolash tana vaznini kamaytiradi va ochlikdagi qondagi glyukoza miqdorini yaxshilaydi.a Tana vaznining boshlang'ich darajasidan foiz o'zgarishi haqida xabar berilgan. b, Epididimal oq yog 'to'qimalarining og'irligi oxirgi nuqtada aniqlangan. c ochlikdagi qon glyukoza miqdori boshlang'ich va tadqiqot davomida belgilangan vaqt nuqtalarida yakuniy nuqtaga qadar hisoblangan. d o'simtaning o'sishi yoki 'o'simta olishi' haqida xabar berilgan.
GLP-1 retseptorlari: GLP-1 ichak L hujayralari tomonidan chiqariladi va shuningdek, glyukozaga bog'liq insulinotrop ta'sirga ega, insulin sintezi va chiqarilishini kuchaytiradi, glyukagon sekretsiyasini inhibe qiladi va jigarda glyukoza chiqishini kamaytiradi. GLP-1 shuningdek, oshqozon bo'shatishini kechiktiradi, to'yinganlikni oshiradi va shu bilan oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi. U oshqozon osti bezi beta hujayralariga himoya va proliferativ ta'sir ko'rsatadi, oshqozon osti bezi funktsiyasini saqlab turishga yordam beradi.
3. GC retseptorlari:
GC retseptorlari bilan bog'langandan so'ng, glyukagon birinchi navbatda glikogenoliz va glyukoneogenezni rag'batlantirish orqali jigarga ta'sir qiladi va shu bilan qon glyukoza darajasini oshiradi. Lipidlar almashinuvida u lipolizni rag'batlantiradi, energiya uchun yog' kislotalarining chiqishi va oksidlanishini oshiradi. Oddiy fiziologik sharoitlarda glyukoza muvozanatini saqlash uchun qondagi glyukoza darajasi ko'tarilganda glyukagon sekretsiyasi inhibe qilinadi.
(2) Triple agonist harakatining afzalliklari
Uch tomonlama agonist sifatida GLP-3 bir vaqtning o'zida ushbu uchta retseptorni faollashtirib, sinergik ta'sir ko'rsatishi mumkin. GIP va GLP-1 retseptorlarini faollashtirish orqali u glyukozaga bog'liq insulin sekretsiyasini kuchaytiradi, qon glyukoza darajasini yanada samarali kamaytiradi. GLP-1 retseptorlari faollashuvi natijasida paydo bo'lgan to'yinganlikning kuchayishi va kechiktirilgan oshqozon bo'shlig'i, GC retseptorlari faollashuvi tomonidan qo'llab-quvvatlanadigan lipoliz bilan birgalikda vaznni boshqarishga yordam beradi. Ushbu ko'p maqsadli harakat mexanizmi metabolik kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan turli patofizyologik jarayonlarni yanada keng qamrovli tartibga solishni ta'minlaydi.
Metabolik kasalliklarda GLP-3 ta'sir qilish mexanizmi
Metabolik kasalliklar - bu organizmdagi metabolik jarayonlarning buzilishi, jumladan metabolizm, semirish va alkogolsiz yog'li jigar kasalligi kabi umumiy holatlardan kelib chiqadigan kasalliklar sinfidir. GLP-3 o'zining noyob uch tomonlama agonist xususiyatlari orqali ushbu metabolik kasalliklarga ta'sir qiladi.
(1) Qandli diabetda ta'sir qilish mexanizmi
Glyukoza regulyatsiyasi: GLP-3 GIP va GLP-1 retseptorlarini faollashtiradi, glyukozaga bog'liq insulin sekretsiyasini kuchaytiradi. Qonda glyukoza darajasi ko'tarilganda, u oshqozon osti bezi beta hujayralarini insulin ishlab chiqarish uchun samaraliroq rag'batlantiradi, glyukoza so'rilishini va undan foydalanishni rag'batlantiradi va shu bilan qon glyukoza darajasini pasaytiradi. Glyukagon sekretsiyasini inhibe qilish va jigarda glyukoza chiqishini kamaytirish orqali u qondagi glyukoza darajasini yanada barqarorlashtiradi. 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlar ishtirokidagi klinik tadkikotlarda GLP-3 bilan davolash ochlik va ovqatdan keyin qondagi glyukoza darajasining sezilarli darajada pasayishiga olib keldi.
Pankreatik beta hujayralarini himoya qilish: GLP-1 retseptorlarini faollashtirish nafaqat insulin sekretsiyasini rag'batlantiradi, balki oshqozon osti bezi beta hujayralariga himoya va proliferativ ta'sir ko'rsatadi. GLP-3 bunga GLP-1 retseptorini doimiy ravishda faollashtirish, beta-hujayra apoptozini sekinlashtirish, ularning soni va funktsiyasini oshirish, shu bilan insulin sekretsiya qobiliyatini yaxshilash va uzoq muddat davomida barqaror qon glyukoza darajasini saqlab turish orqali erishish mumkin.
(2) Semizlikda ta'sir mexanizmi
Energiya iste'molini tartibga solish: GLP-3 GLP-1 retseptorlarini faollashtiradi, oshqozon bo'shatishini kechiktiradi, oshqozonda ovqatni ushlab turish vaqtini uzaytiradi, to'yinganlikni oshiradi va oziq-ovqat iste'molini kamaytiradi. U markaziy asab tizimida ishtaha bilan bog'liq neyrotransmitterlarni tartibga solish uchun harakat qilishi mumkin, masalan, orexinning chiqarilishini inhibe qilish, ishtahani yanada kamaytirish va shu bilan energiya iste'molini nazorat qilish.
Energiya sarfini oshirish: GC retseptorlarining faollashishi lipolizni rag'batlantiradi, energiya ishlab chiqarish uchun yog' kislotalarining chiqishi va oksidlanishini oshiradi. Yog 'kislotalarining oksidlanishi tanani energiya bilan ta'minlaydi, yog'larni saqlashni kamaytiradi va vazn yo'qotishga yordam beradi. GIP retseptorlarining faollashishi energiya almashinuvini tartibga solishda ham ishtirok etadi, energiya sarfini oshiradi.
Shakl 2 RETA davolash tana vaznini va yog'lilikni kamaytiradi, ochlikdagi qon glyukozasini yaxshilaydi. a Tana vaznining boshlang'ich darajasiga nisbatan foiz o'zgarishi haqida xabar berilgan. b Epididimal oq yog 'to'qimasi oxirgi nuqtada tortildi va umumiy tana vazniga normallashtirildi. c ochlikdagi qon glyukoza miqdori boshlang'ich va tadqiqot davomida belgilangan vaqt nuqtalarida yakuniy nuqtaga qadar hisoblangan.
(3) Alkogolsiz yog'li jigar kasalligida ta'sir mexanizmi
Jigarda lipidlar almashinuvining yaxshilanishi: GLP-3 GC retseptorlarini faollashtiradi, bu jigarda yog'larning parchalanishi va b-oksidlanishiga yordam beradi va shu bilan jigarda yog' to'planishini kamaytiradi. GIP va GLP-1 retseptorlarining faollashishi jigarda lipid metabolizmi bilan bog'liq genlarning ekspressiyasini tartibga solish, yog 'kislotasi tashuvchilari va yog' kislotasi oksidazalarining ekspressiyasini kuchaytirishi, shu bilan yog' kislotalarining so'rilishini va oksidlanishini rag'batlantirishi va jigarda lipid metabolizmini yanada yaxshilashi mumkin.
Kengaytirilgan insulin sezgirligi: Glyukoza regulyatsiyasini yaxshilash va insulin sekretsiyasini oshirish bilan birga, GLP-3 GLP-1 retseptorlarini faollashtirish orqali jigar insulin sezgirligini oshirishi mumkin. Insulinga sezgirlikning oshishi jigarning insulinga javobini kuchaytiradi, jigarda glyukoza chiqishini yaxshiroq inhibe qiladi, de novo yog 'kislotalari sintezini kamaytiradi va shu bilan jigar steatozini engillashtiradi.
Metabolik kasalliklarda GLP-3 ning qo'llanilishi va ta'siri
(1) Qandli diabetdagi ilovalar
Litsemik nazorat ta'siri: GLP-3 2-toifa metabolizmi bo'lgan bemorlarda sezilarli glyukemik nazorat ta'sirini ko'rsatadi. Ma'lumotlarga ko'ra, GLP-3 bilan davolangan bemorlarda gemoglobin A1c (HbA1c) darajasi sezilarli darajada pasaygan. 2-toifa metabolizmi bo'lgan 353 bemor ishtirok etgan randomize nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqotda GLP-3 davolash guruhidagi HbA1c darajasi boshlang'ich darajadan 1,64% ga kamaydi, platsebo guruhida esa sezilarli o'zgarish kuzatilmadi.
Boshqa dorilar bilan taqqoslash: Metformin yoki GLP-1 retseptorlari agonistlari kabi an'anaviy diabetga qarshi dorilar bilan solishtirganda, GLP-3 yuqori qon glyukoza nazorati ta'sirini ko'rsatadi.
(2) Semizlikda qo'llash
Og'irlikni yo'qotish ta'siri: GLP-3 semirishni davolashda sezilarli samaradorlikni ko'rsatadi. Katta yoshdagi semiz bemorlarga qaratilgan klinik tadkikotlarda GLP-3 ning turli dozalari bilan 48 haftalik davolanishdan so'ng sezilarli vazn yo'qotish kuzatildi. Bir sinovda GLP-3 ning 12 mg dozasi bilan davolangan bemorlar 48 haftadan so'ng o'rtacha vazn yo'qotishini 24,2% ga, platsebo guruhidagi atigi 2,1% ga kuzatgan. Bundan tashqari, yuqori dozali guruhdagi ishtirokchilarning 83% 15% yoki undan ko'proq vazn yo'qotishga erishdilar, bu platsebo guruhidagi 2% dan ancha yuqori.
Uzoq muddatli ta'sir: GLP-3 davolash davrida vazn yo'qotish ta'sirini yaxshi saqlaydi. Bu shuni ko'rsatadiki, uzoq muddatli foydalanish barqaror vaznni saqlashga yordam beradi va semirishni uzoq muddatli boshqarish uchun foydali bo'lgan kilogrammni qayta tiklashni oldini oladi.
(3) Alkogolsiz yog'li jigar kasalligida qo'llash
Jigar yog'ini kamaytirish: Metabolik disfunktsiya bilan bog'liq bo'lgan yog'li jigar kasalligi va jigar yog'i miqdori ≥10% bo'lgan bemorlarda GLP-3 bilan davolash jigar yog' miqdorining sezilarli darajada pasayishiga olib keldi. Randomize, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostida o'tkazilgan tadqiqotda, 24-haftada jigar yog'i miqdori 8 mg va 12 mg doza guruhlarida boshlang'ich darajadan mos ravishda 81,4% va 82,4% ga kamaydi, platsebo guruhi esa atigi 0,3% ga oshdi.
Triple agonistning afzalliklari va salohiyati
GLP-3 bir vaqtning o'zida GIP, GLP-1 va GC retseptorlarini faollashtirish orqali metabolik kasalliklarning bir nechta patofizyologik yo'llarini har tomonlama tartibga soladi. Qonda glyukoza miqdorini nazorat qilish, vaznni boshqarish, jigarda lipid metabolizmini yaxshilashgacha, bu ko'p maqsadli ta'sir mexanizmi nazariy jihatdan metabolik kasalliklarning murakkab etiologiyasini hal qilish potentsialini ko'rsatadigan yagona maqsadli dorilarga nisbatan metabolik kasalliklarni to'liqroq tuzatishni taklif qiladi. Mavjud klinik tadqiqotlar ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, GLP-3 metabolizm, semizlik va alkogolsiz yog'li jigar kasalligi kabi metabolik kasalliklarni davolashda sezilarli ta'sirga erishdi.
Xulosa
Yangi uch tomonlama agonist sifatida GLP-3 metabolik kasalliklarni davolash uchun va'da beradi.
Manbalar
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Metabolik kasalliklar uchun poli-agonist farmakoterapiya: umidlar va yangi muammolar [J]. Giyohvand moddalar, 2024,84 (2): 127-148.DOI: 10.1007 / s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Semizlikni davolash uchun yangi uch tomonlama agonist agenti bo'lgan GLP-3 tadqiqot preparatini ko'rib chiqish [J]. Evropa klinik farmakologiya jurnali, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD va boshqalar. 7792 GLP-3 ning vaznni kamaytirish uchun samaradorligi va uning kattalar orasida kardiometabolik ta'siri: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil [J]. Endokrin jamiyati jurnali, 2024,8 (Qo'shimcha_1): bvae163-bvae749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP va boshqalar. Semizlik uchun uch gormon retseptorlari agonisti GLP-3 - 2-bosqich sinovi [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389 (6): 514-526.DOI: 10.1056 / NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. GLP-1, GIP va glyukagon retseptorlari agonisti bo'lgan GLP-3 (LY3437943) metabolizm va semirishni davolashda oldinga qadammi?[J]. Tekshiruv preparatlari bo'yicha ekspert fikri, 2023,32 (5): 355-359.DOI: 10.1080/13543784.2023.2206560.
Mahsulot faqat tadqiqot uchun foydalanish mumkin:
