Kirjailija: Cocer Peptides 
18 päivää sitten
KAIKKI TÄLLÄ VERKKOSIVUSTOLLA TARKOITETUT ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISTÄ JA KOULUTUSTARKOITUKSISTA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
Yleiskatsaus kolmoisagonisteista
Viime vuosina aineenvaihduntasairauksien patogeneesin tutkimuksen syventyessä useisiin hormonireseptoreihin kohdistuvien monikohdeagonistilääkkeiden kehittäminen on noussut kuumaksi aiheeksi. GLP-3 on uusi glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen polypeptidin (GIP), glukagonin kaltaisen peptidi-1:n (GLP-1) ja glukagoni (GC) reseptorien kolmoisagonisti.
(1) Hormonireseptoritoimintojen fysiologinen perusta
GIP-reseptori: GIP on suoliston insuliinia erittävä hormoni, jota K-solut erittävät ohutsuolessa ja vapautuvat nopeasti aterioiden jälkeen. Sitoutuessaan GIP-reseptoriin GIP stimuloi insuliinin eritystä, ja tämä stimuloiva vaikutus on glukoosiriippuvainen, mikä tarkoittaa, että veren glukoosipitoisuuden noustessa GIP tehostaa insuliinia erittävää vaikutustaan, mikä auttaa säilyttämään vakaat verensokeritasot. Lisäksi GIP osallistuu lipidiaineenvaihdunnan säätelyyn, vaikuttaen rasvasolujen erilaistumiseen ja lipidien kertymiseen.
Kuva 1. RETA- tai SEMA-hoito alentaa kehon painoa ja parantaa paastoverensokeria.a Raportoidaan ruumiinpainon prosentuaaliset muutokset lähtötasosta. b, Epididymaalinen valkoisen rasvakudoksen paino määritettiin päätepisteessä. c Paastoveren glukoosi mitattiin lähtötilanteessa ja koko tutkimuksen ajan ilmoitettuina ajankohtina päätepisteeseen asti. d Kasvainsiirrännäinen tai 'kasvaimen ottaminen' on raportoitu.
GLP-1-reseptori: GLP-1:tä erittävät suolen L-solut, ja sillä on myös glukoosista riippuvainen insulinotrooppinen vaikutus, joka tehostaa insuliinin synteesiä ja vapautumista, estää glukagonin eritystä ja vähentää maksan glukoosituotantoa. GLP-1 myös hidastaa mahalaukun tyhjenemistä, lisää kylläisyyttä ja vähentää siten ruoan saantia. Sillä on suojaavia ja proliferatiivisia vaikutuksia haiman beetasoluihin, mikä auttaa ylläpitämään haiman toimintaa.
3. GC-reseptori:
GC-reseptoriin sitoutumisen jälkeen glukagoni vaikuttaa ensisijaisesti maksaan edistämällä glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä, mikä nostaa veren glukoosipitoisuutta. Lipidiaineenvaihdunnassa se edistää lipolyysiä lisäämällä rasvahappojen vapautumista ja hapettumista energiaksi. Normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa glukagonin eritys estyy, kun veren glukoositaso nousee glukoositasapainon ylläpitämiseksi.
(2) Triple Agonist -toiminnan edut
Kolminkertaisena agonistina GLP-3 voi samanaikaisesti aktivoida nämä kolme reseptoria ja aikaansaada synergistisiä vaikutuksia. Aktivoimalla GIP- ja GLP-1-reseptoreita se tehostaa glukoosiriippuvaista insuliinin eritystä ja alentaa verensokeritasoja tehokkaammin. GLP-1-reseptorin aktivoitumisen aiheuttama lisääntynyt kylläisyyden tunne ja viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen sekä GC-reseptorin aktivoitumisen edistämä lipolyysi edistävät yhdessä painonhallintaa. Tämä monisuuntainen vaikutusmekanismi tarjoaa kattavamman säätelyn erilaisille aineenvaihduntasairauksiin liittyville patofysiologisille prosesseille.
GLP-3:n vaikutusmekanismi aineenvaihduntasairauksissa
Aineenvaihduntataudit ovat luokka sairauksia, jotka johtuvat kehon aineenvaihduntaprosessien häiriöistä, mukaan lukien yleiset sairaudet, kuten aineenvaihdunta, liikalihavuus ja alkoholiton rasvamaksatauti. GLP-3 vaikuttaa näihin aineenvaihduntasairauksiin ainutlaatuisten kolmoisagonistiominaisuuksiensa kautta.
(1) Vaikutusmekanismi diabeteksessa
Glukoosisäätely: GLP-3 aktivoi GIP- ja GLP-1-reseptoreita, mikä lisää glukoosiriippuvaista insuliinin eritystä. Kun verensokeriarvot nousevat, se stimuloi tehokkaammin haiman beetasoluja erittämään insuliinia, mikä edistää glukoosin ottoa ja käyttöä, mikä alentaa verensokeritasoja. Estämällä glukagonin eritystä ja vähentämällä maksan glukoosituotantoa se stabiloi edelleen veren glukoositasoja. Kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla oli tyypin 2 aineenvaihdunta, GLP-3-hoito johti merkittävään laskuun sekä paasto- että aterianjälkeisissä verensokeritasoissa.
Haiman beetasolujen suojaus: GLP-1-reseptorin aktivointi ei ainoastaan edistä insuliinin eritystä, vaan sillä on myös suojaava ja proliferatiivinen vaikutus haiman beetasoluihin. GLP-3 voi saavuttaa tämän aktivoimalla jatkuvasti GLP-1-reseptoria, hidastamalla beetasolujen apoptoosia, lisäämällä niiden määrää ja toimintaa, mikä parantaa insuliinin erityskykyä ja ylläpitää vakaata verensokeritasoa pitkällä aikavälillä.
(2) Lihavuuden vaikutusmekanismi
Energiansaannin säätely: GLP-3 aktivoi GLP-1-reseptoreita, hidastaa mahalaukun tyhjenemistä, pidentää ruoan retentioaikaa mahassa, lisää kylläisyyttä ja vähentää ruoan saantia. Se voi vaikuttaa keskushermostoon säätelemällä ruokahaluon liittyviä välittäjäaineita, kuten estämällä oreksiinin vapautumista, vähentäen edelleen ruokahalua ja siten säätelemällä energian saantia.
Lisääntynyt energiankulutus: GC-reseptorin aktivoituminen edistää lipolyysiä, lisää rasvahappojen vapautumista ja hapettumista energiantuotantoa varten. Rasvahappojen hapettuminen antaa keholle energiaa, vähentää rasvan varastointia ja auttaa painonpudotuksessa. GIP-reseptorin aktivointi osallistuu myös energian aineenvaihdunnan säätelyyn, mikä lisää energiankulutusta.
Kuva 2 RETA-hoito vähentää painoa ja rasvaisuutta, parantaa paastoverensokeria. a Kehonpainon prosentuaaliset muutokset lähtötasosta raportoidaan. b Epididymaalinen valkoinen rasvakudos punnittiin päätepisteessä ja normalisoitiin kokonaispainoon. c Paastoveren glukoosi mitattiin lähtötilanteessa ja koko tutkimuksen ajan ilmoitettuina ajankohtina päätepisteeseen asti.
(3) Vaikutusmekanismi alkoholittomassa rasvamaksasairaudessa
Maksan lipidiaineenvaihdunta: GLP-3 aktivoi GC-reseptorin, mikä edistää rasvan hajoamista ja β-hapetusta maksassa, mikä vähentää rasvan kertymistä maksaan. GIP- ja GLP-1-reseptorien aktivaatio voi säädellä maksan lipidiaineenvaihduntaan liittyvien geenien ilmentymistä, lisäämällä rasvahappokuljettajien ja rasvahappooksidaasien ilmentymistä, mikä edistää rasvahappojen sisäänottoa ja hapettumista ja parantaa edelleen maksan lipidiaineenvaihduntaa.
Tehostettu insuliiniherkkyys: Samalla kun GLP-3 parantaa glukoosin säätelyä ja lisää insuliinin eritystä, se voi parantaa maksan insuliiniherkkyyttä aktivoimalla GLP-1-reseptoreita. Tehostettu insuliiniherkkyys tehostaa maksan vastetta insuliinille, estää paremmin maksan glukoosituotantoa, vähentää de novo -rasvahapposynteesiä ja siten lievittää maksan steatoosia.
GLP-3:n sovellukset ja vaikutukset metabolisissa sairauksissa
(1) Sovellukset diabeteksessa
Lykeemiset säätelyvaikutukset: GLP-3:lla on merkittäviä glykeemisiä säätövaikutuksia potilailla, joilla on tyypin 2 aineenvaihdunta. Tietojen mukaan GLP-3:lla hoidetuilla potilailla hemoglobiini A1c (HbA1c) -tasot laskivat merkittävästi. Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, johon osallistui 353 tyypin 2 metaboliaa sairastavaa potilasta, HbA1c-tasot GLP-3-hoitoryhmässä laskivat 1,64 % lähtötasosta, kun taas lumeryhmässä ei tapahtunut merkittävää muutosta.
Vertailu muihin lääkkeisiin: Verrattuna perinteisiin diabeteslääkkeisiin, kuten metformiiniin tai GLP-1-reseptoriagonisteihin, GLP-3:lla on parempia verensokeria sääteleviä vaikutuksia.
(2) Sovellus liikalihavuuteen
Painonpudotusvaikutukset: GLP-3 osoittaa merkittävää tehokkuutta liikalihavuuden hoidossa. Kliinisissä tutkimuksissa, jotka kohdistettiin aikuisille lihaville potilaille, havaittiin merkittävää painonpudotusta 48 viikon hoidon jälkeen eri GLP-3-annoksilla. Yhdessä tutkimuksessa potilaat, joita hoidettiin 12 mg:n annoksella GLP-3:a, kokivat keskimäärin 24,2 %:n painonpudotuksen 48 viikon jälkeen verrattuna vain 2,1 %:iin lumeryhmässä. Lisäksi 83 % osallistujista suuria annoksia saaneessa ryhmässä saavutti painonpudotuksen vähintään 15 %, mikä ylitti selvästi lumeryhmän 2 %.
Pitkäaikaiset vaikutukset: GLP-3 säilyttää painonpudotusvaikutukset hyvin koko hoitojakson ajan. Tämä viittaa siihen, että pitkäaikainen käyttö voi auttaa ylläpitämään vakaata painoa ja ehkäisemään painon palautumista, mikä on hyödyllistä liikalihavuuden pitkäaikaisessa hoidossa.
(3) Käyttö alkoholittomassa rasvamaksasairauksissa
Maksan rasvan vähentäminen: Potilailla, joilla oli aineenvaihduntahäiriöön liittyvä rasvamaksasairaus ja maksan rasvapitoisuus ≥10 %, GLP-3-hoito johti maksan rasvapitoisuuden merkittävään laskuun. Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa maksan rasvapitoisuus laski 24 viikolla 81,4 % ja 82,4 % lähtötasosta 8 mg:n ja 12 mg:n annosryhmissä, kun taas lumelääkeryhmä kasvoi vain 0,3 %.
Triple Agonistin edut ja mahdollisuudet
GLP-3 säätelee kattavasti useita aineenvaihduntasairauksien patofysiologisia reittejä aktivoimalla samanaikaisesti GIP-, GLP-1- ja GC-reseptoreita. Verensokerin hallinnasta, painonhallinnasta parantuneeseen maksan lipidiaineenvaihduntaan, tämä monialainen vaikutusmekanismi tarjoaa teoreettisesti kattavamman aineenvaihduntahäiriöiden korjauksen kuin yhden kohteen lääkkeet, mikä osoittaa potentiaalia käsitellä aineenvaihduntasairauksien monimutkaisia etiologiaa. Olemassa olevat kliiniset kokeet osoittavat, että GLP-3 on saavuttanut merkittäviä vaikutuksia aineenvaihduntasairauksien, kuten aineenvaihdunnan, liikalihavuuden ja alkoholittomien rasvamaksasairauksien, hoidossa.
Johtopäätös
Uutena kolmoisagonistina GLP-3:lla on lupaus aineenvaihduntasairauksien hoidossa.
Lähteet
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-agonistifarmakoterapiat aineenvaihduntasairauksiin: toiveita ja uusia haasteita[J]. Drugs, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Katsaus tutkimuslääkkeestä GLP-3, uudesta kolmoisagonistiaineesta liikalihavuuden hoitoon [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 GLP-3:n tehokkuus painonpudotukseen ja sen kardiometaboliset vaikutukset aikuisilla: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024, 8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et ai. Kolmoishormonireseptoriagonisti GLP-3 liikalihavuuden hoitoon – vaiheen 2 koe[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrel S A. Onko GLP-3 (LY3437943), GLP-1-, GIP- ja glukagonireseptoriagonisti askel eteenpäin aineenvaihdunnan ja liikalihavuuden hoidossa? [J]. Asiantuntijalausunto tutkivista huumeista, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Tuote saatavilla vain tutkimuskäyttöön:
