От Cocer Peptides 
18 дней назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Обзор тройных агонистов
В последние годы, с углублением исследований патогенеза метаболических заболеваний, разработка многоцелевых агонистов, воздействующих на множество гормональных рецепторов, стала горячей темой. GLP-3 представляет собой новый тройной агонист рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и рецепторов глюкагона (GC).
(1) Физиологическая основа функций гормональных рецепторов
Рецептор GIP: GIP представляет собой кишечный гормон, секретирующий инсулин, секретируемый K-клетками тонкого кишечника и быстро высвобождаемый после еды. При связывании с рецептором GIP GIP стимулирует секрецию инсулина, и этот стимулирующий эффект зависит от глюкозы, а это означает, что по мере повышения уровня глюкозы в крови GIP усиливает свой эффект секреции инсулина, помогая поддерживать стабильный уровень глюкозы в крови. Кроме того, ГИП участвует в регуляции липидного обмена, влияя на дифференцировку адипоцитов и накопление липидов.
Рис. 1. Лечение RETA или SEMA снижает массу тела и улучшает уровень глюкозы в крови натощак. a Сообщается о процентных изменениях массы тела по сравнению с исходным уровнем. б — Вес эпидидимальной белой жировой ткани определяли количественно в конечной точке. c Уровень глюкозы в крови натощак определялся количественно в начале исследования и на протяжении всего исследования в указанные моменты времени до конечной точки. d Сообщается о приживлении опухоли или «взятии опухоли».
Рецептор GLP-1: GLP-1 секретируется L-клетками кишечника, а также оказывает глюкозозависимое инсулинотропное действие, усиливая синтез и высвобождение инсулина, ингибируя секрецию глюкагона и снижая выработку глюкозы в печени. GLP-1 также задерживает опорожнение желудка, увеличивает насыщение и тем самым снижает потребление пищи. Он оказывает защитное и пролиферативное действие на бета-клетки поджелудочной железы, помогая поддерживать функцию поджелудочной железы.
3. Рецептор GC:
После связывания с рецептором GC глюкагон в первую очередь действует на печень, способствуя гликогенолизу и глюконеогенезу, тем самым повышая уровень глюкозы в крови. В липидном обмене он способствует липолизу, увеличивая высвобождение и окисление жирных кислот для получения энергии. В нормальных физиологических условиях секреция глюкагона подавляется, когда уровень глюкозы в крови повышается для поддержания баланса глюкозы.
(2) Преимущества тройного действия агонистов
Будучи тройным агонистом, GLP-3 может одновременно активировать эти три рецептора, оказывая синергический эффект. Активируя рецепторы GIP и GLP-1, он усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина, более эффективно снижая уровень глюкозы в крови. Повышенное чувство сытости и задержка опорожнения желудка, вызванные активацией рецептора GLP-1, наряду с липолизом, которому способствует активация рецептора GC, в совокупности способствуют контролю веса. Такой многоцелевой механизм действия обеспечивает более комплексную регуляцию различных патофизиологических процессов, связанных с метаболическими заболеваниями.
Механизм действия GLP-3 при метаболических заболеваниях
Метаболические заболевания — это класс состояний, вызванных нарушениями метаболических процессов в организме, включая такие распространенные состояния, как обмен веществ, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени. GLP-3 оказывает свое влияние на эти метаболические заболевания благодаря своим уникальным свойствам тройного агониста.
(1) Механизм действия при диабете
Регуляция уровня глюкозы: GLP-3 активирует рецепторы GIP и GLP-1, усиливая глюкозозависимую секрецию инсулина. Когда уровень глюкозы в крови повышается, он более эффективно стимулирует бета-клетки поджелудочной железы к секреции инсулина, способствуя захвату и утилизации глюкозы, тем самым снижая уровень глюкозы в крови. Ингибируя секрецию глюкагона и снижая выработку глюкозы в печени, он дополнительно стабилизирует уровень глюкозы в крови. В клинических исследованиях с участием пациентов с метаболизмом 2-го типа лечение GLP-3 приводило к значительному снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды.
Защита бета-клеток поджелудочной железы. Активация рецептора GLP-1 не только способствует секреции инсулина, но также оказывает защитное и пролиферативное действие на бета-клетки поджелудочной железы. GLP-3 может достичь этого за счет постоянной активации рецептора GLP-1, замедления апоптоза бета-клеток, увеличения их количества и функции, тем самым улучшая способность секреции инсулина и поддерживая стабильный уровень глюкозы в крови в течение длительного времени.
(2) Механизм действия при ожирении
Регулирование потребления энергии: GLP-3 активирует рецепторы GLP-1, задерживая опорожнение желудка, продлевая время удержания пищи в желудке, увеличивая чувство сытости и уменьшая потребление пищи. Он может воздействовать на центральную нервную систему, регулируя нейротрансмиттеры, связанные с аппетитом, например, ингибируя высвобождение орексина, еще больше снижая аппетит и тем самым контролируя потребление энергии.
Увеличение энергозатрат: активация рецептора GC способствует липолизу, увеличивая высвобождение и окисление жирных кислот для производства энергии. Окисление жирных кислот обеспечивает организм энергией, уменьшает накопление жира и способствует снижению веса. Активация рецептора GIP также участвует в регуляции энергетического обмена, увеличивая расход энергии.
Рисунок 2. Лечение RETA снижает массу тела и ожирение, повышает уровень глюкозы в крови натощак. a Сообщается о процентных изменениях массы тела по сравнению с исходным уровнем. b Эпидидимальную белую жировую ткань взвешивали в конечной точке и нормализовали по общей массе тела. c Уровень глюкозы в крови натощак определялся количественно в начале исследования и на протяжении всего исследования в указанные моменты времени до конечной точки.
(3) Механизм действия при неалкогольной жировой болезни печени.
Улучшение метаболизма липидов в печени: GLP-3 активирует рецептор GC, способствуя расщеплению и β-окислению жиров в печени, тем самым уменьшая накопление жира в печени. Активация рецепторов GIP и GLP-1 может регулировать экспрессию генов, связанных с метаболизмом липидов в печени, повышая экспрессию транспортеров жирных кислот и оксидаз жирных кислот, тем самым способствуя поглощению и окислению жирных кислот и дополнительно улучшая метаболизм липидов в печени.
Повышенная чувствительность к инсулину. Улучшая регуляцию глюкозы и увеличивая секрецию инсулина, GLP-3 может повышать чувствительность печени к инсулину за счет активации рецепторов GLP-1. Повышенная чувствительность к инсулину усиливает реакцию печени на инсулин, лучше ингибируя выработку глюкозы в печени, снижая синтез жирных кислот de novo и тем самым облегчая стеатоз печени.
Применение и эффекты GLP-3 при метаболических заболеваниях
(1) Применение при диабете
Эффекты контроля гликемии: GLP-3 демонстрирует значительные эффекты контроля гликемии у пациентов с метаболизмом 2 типа. Согласно данным, у пациентов, получавших GLP-3, наблюдалось значительное снижение уровня гемоглобина A1c (HbA1c). В рандомизированном контролируемом исследовании с участием 353 пациентов с метаболизмом 2-го типа уровни HbA1c в группе лечения GLP-3 снизились на 1,64% от исходного уровня, тогда как в группе плацебо существенных изменений не произошло.
Сравнение с другими лекарственными средствами. По сравнению с традиционными противодиабетическими препаратами, такими как метформин или агонисты рецепторов GLP-1, GLP-3 демонстрирует превосходные эффекты контроля уровня глюкозы в крови.
(2) Применение при ожирении
Эффекты снижения веса: GLP-3 демонстрирует значительную эффективность при лечении ожирения. В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов с ожирением значительная потеря веса наблюдалась после 48 недель лечения различными дозами GLP-3. В одном исследовании у пациентов, принимавших дозу GLP-3 в дозе 12 мг, наблюдалась средняя потеря веса на 24,2% через 48 недель по сравнению с только 2,1% в группе плацебо. Кроме того, 83% участников в группе с высокими дозами достигли потери веса на 15% и более, что намного превышает показатель в 2% в группе плацебо.
Долгосрочные эффекты: GLP-3 хорошо сохраняет эффект снижения веса на протяжении всего периода лечения. Это говорит о том, что долгосрочное использование может помочь поддерживать стабильный вес и предотвратить его повторное увеличение, что полезно для долгосрочного лечения ожирения.
(3) Применение при неалкогольной жировой болезни печени.
Уменьшение содержания жира в печени. У пациентов с жировой болезнью печени, связанной с метаболической дисфункцией, и содержанием жира в печени ≥10% лечение GLP-3 приводило к значительному снижению содержания жира в печени. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании через 24 недели содержание жира в печени снизилось на 81,4% и 82,4% от исходного уровня в группах, принимавших дозы 8 мг и 12 мг, соответственно, тогда как в группе плацебо увеличилось только на 0,3%.
Преимущества и потенциал тройного агониста
GLP-3 комплексно регулирует множество патофизиологических путей метаболических заболеваний, одновременно активируя рецепторы GIP, GLP-1 и GC. Этот многоцелевой механизм действия, от контроля уровня глюкозы в крови, контроля веса до улучшения метаболизма липидов в печени, теоретически предлагает более комплексную коррекцию метаболических нарушений по сравнению с одноцелевыми препаратами, демонстрируя потенциал для решения сложной этиологии метаболических заболеваний. Существующие данные клинических испытаний показывают, что GLP-3 достиг значительных эффектов при лечении метаболических заболеваний, таких как обмен веществ, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени.
Заключение
Будучи новым тройным агонистом, GLP-3 перспективен для лечения метаболических заболеваний.
Источники
[1] Аллард С., Кота Д., Кварта С. Полиагонистическая фармакотерапия метаболических заболеваний: надежды и новые проблемы [J]. Наркотики, 2024, 84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Каур М., Мисра С. Обзор исследуемого препарата GLP-3, нового тройного агониста для лечения ожирения [J]. Европейский журнал клинической фармакологии, 2024, 80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Лопес, округ Колумбия, Пахимна Дж.Т., Милан, доктор медицинских наук, и др. 7792 Эффективность GLP-3 для снижения веса и его кардиометаболические эффекты среди взрослых: систематический обзор и метаанализ [J]. Журнал Эндокринного общества, 2024, 8 (Supplement_1): bvae163-bvae749.DOI: 10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Ястребов А.М., Каплан Л.М., Фриас Дж.П. и др. Агонист тройного гормонального рецептора GLP-3 при ожирении – исследование фазы 2[J]. Медицинский журнал Новой Англии, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Доггрел С. А. Является ли GLP-3 (LY3437943), агонистом GLP-1, GIP и рецепторов глюкагона, шагом вперед в лечении нарушений обмена веществ и ожирения? [J]. Экспертное мнение об исследуемых лекарствах, 2023, 32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Продукт доступен только для исследовательского использования:
