Przez Cocer Peptides 
18 dni temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
Przegląd potrójnych agonistów
W ostatnich latach, wraz z pogłębieniem badań nad patogenezą chorób metabolicznych, gorącym tematem stał się rozwój leków o działaniu wielokierunkowym, agonistycznym, oddziałującym na wiele receptorów hormonalnych. GLP-3 jest nowym potrójnym agonistą receptorów zależnych od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP), peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1) i glukagonu (GC).
(1) Fizjologiczne podstawy funkcji receptorów hormonalnych
Receptor GIP: GIP to jelitowy hormon wydzielający insulinę, wydzielany przez komórki K w jelicie cienkim, uwalniany szybko po posiłkach. Po związaniu się z receptorem GIP, GIP stymuluje wydzielanie insuliny, a ten efekt stymulujący jest zależny od glukozy, co oznacza, że wraz ze wzrostem poziomu glukozy we krwi, GIP nasila swoje działanie wydzielające insulinę, pomagając utrzymać stabilny poziom glukozy we krwi. Dodatkowo GIP uczestniczy w regulacji metabolizmu lipidów, wpływając na różnicowanie adipocytów i akumulację lipidów.
Ryc. 1. Leczenie RETA lub SEMA zmniejsza masę ciała i poprawia poziom glukozy we krwi na czczo.a Przedstawiono procentowe zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych. b, w punkcie końcowym oznaczono ilościowo masę białej tkanki tłuszczowej najądrza. c Poziom glukozy we krwi na czczo oznaczano ilościowo na początku badania i przez cały okres badania we wskazanych punktach czasowych, aż do punktu końcowego. d Zgłoszono wszczepienie guza lub „pobranie guza”.
Receptor GLP-1: GLP-1 jest wydzielany przez jelitowe komórki L i ma również zależne od glukozy działanie insulinotropowe, zwiększając syntezę i uwalnianie insuliny, hamując wydzielanie glukagonu i zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobie. GLP-1 opóźnia także opróżnianie żołądka, zwiększa uczucie sytości, a tym samym zmniejsza spożycie pokarmu. Ma działanie ochronne i proliferacyjne na komórki beta trzustki, pomagając w utrzymaniu jej funkcji.
3. Receptor GC:
Po związaniu się z receptorem GC, glukagon działa przede wszystkim na wątrobę, promując glikogenolizę i glukoneogenezę, podnosząc w ten sposób poziom glukozy we krwi. W metabolizmie lipidów wspomaga lipolizę, zwiększając uwalnianie i utlenianie kwasów tłuszczowych na energię. W normalnych warunkach fizjologicznych wydzielanie glukagonu jest hamowane, gdy poziom glukozy we krwi wzrasta, aby utrzymać równowagę glukozy.
(2) Zalety działania potrójnego agonisty
Jako potrójny agonista, GLP-3 może jednocześnie aktywować te trzy receptory, wywierając działanie synergistyczne. Aktywując receptory GIP i GLP-1, wzmaga zależne od glukozy wydzielanie insuliny, skuteczniej obniżając poziom glukozy we krwi. Zwiększone uczucie sytości i opóźnione opróżnianie żołądka wywołane aktywacją receptora GLP-1, wraz z lipolizą promowaną przez aktywację receptora GC, wspólnie przyczyniają się do kontroli masy ciała. Ten wielokierunkowy mechanizm działania zapewnia pełniejszą regulację różnych procesów patofizjologicznych związanych z chorobami metabolicznymi.
Mechanizm działania GLP-3 w chorobach metabolicznych
Choroby metaboliczne to klasa schorzeń spowodowanych zakłóceniami procesów metabolicznych w organizmie, obejmująca powszechnie występujące schorzenia, takie jak metabolizm, otyłość i niealkoholowe stłuszczenie wątroby. GLP-3 wywiera wpływ na te choroby metaboliczne dzięki swoim unikalnym właściwościom potrójnego agonisty.
(1) Mechanizm działania w cukrzycy
Regulacja poziomu glukozy: GLP-3 aktywuje receptory GIP i GLP-1, zwiększając zależne od glukozy wydzielanie insuliny. Gdy wzrasta poziom glukozy we krwi, skuteczniej stymuluje komórki beta trzustki do wydzielania insuliny, promując wychwyt i wykorzystanie glukozy, obniżając w ten sposób poziom glukozy we krwi. Hamując wydzielanie glukagonu i zmniejszając wydzielanie glukozy w wątrobie, dodatkowo stabilizuje poziom glukozy we krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z metabolizmem typu 2 leczenie GLP-3 spowodowało znaczne obniżenie poziomu glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po posiłku.
Ochrona komórek beta trzustki: Aktywacja receptora GLP-1 nie tylko sprzyja wydzielaniu insuliny, ale ma także działanie ochronne i proliferacyjne na komórki beta trzustki. GLP-3 może to osiągnąć poprzez ciągłą aktywację receptora GLP-1, spowolnienie apoptozy komórek beta, zwiększenie ich liczby i funkcji, a tym samym poprawę zdolności wydzielania insuliny i utrzymanie stabilnego poziomu glukozy we krwi w dłuższej perspektywie.
(2) Mechanizm działania w otyłości
Regulacja poboru energii: GLP-3 aktywuje receptory GLP-1, opóźniając opróżnianie żołądka, wydłużając czas przebywania pokarmu w żołądku, zwiększając uczucie sytości i zmniejszając spożycie pokarmu. Może działać na centralny układ nerwowy, regulując neuroprzekaźniki związane z apetytem, na przykład hamując uwalnianie oreksyny, jeszcze bardziej zmniejszając apetyt, a tym samym kontrolując spożycie energii.
Zwiększony wydatek energetyczny: Aktywacja receptora GC sprzyja lipolizie, zwiększając uwalnianie i utlenianie kwasów tłuszczowych do produkcji energii. Utlenianie kwasów tłuszczowych dostarcza organizmowi energii, zmniejsza odkładanie się tłuszczu i pomaga w utracie wagi. Aktywacja receptora GIP uczestniczy także w regulacji metabolizmu energetycznego, zwiększając wydatek energetyczny.
Rycina 2 Leczenie RETA zmniejsza masę ciała i otyłość, poprawia poziom glukozy we krwi na czczo. a Podano procentowe zmiany masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych. b W punkcie końcowym zważono białą tkankę tłuszczową najądrza i normalizowano ją do całkowitej masy ciała. c Poziom glukozy we krwi na czczo oznaczano ilościowo na początku badania i przez cały okres badania we wskazanych punktach czasowych, aż do punktu końcowego.
(3) Mechanizm działania w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby
Poprawa metabolizmu lipidów w wątrobie: GLP-3 aktywuje receptor GC, promując rozkład i β-utlenianie tłuszczu w wątrobie, zmniejszając w ten sposób gromadzenie się tłuszczu w wątrobie. Aktywacja receptorów GIP i GLP-1 może regulować ekspresję genów związanych z metabolizmem lipidów w wątrobie, zwiększając ekspresję transporterów kwasów tłuszczowych i oksydaz kwasów tłuszczowych, promując w ten sposób wychwyt i utlenianie kwasów tłuszczowych oraz dalszą poprawę metabolizmu lipidów w wątrobie.
Zwiększona wrażliwość na insulinę: Poprawiając regulację poziomu glukozy i zwiększając wydzielanie insuliny, GLP-3 może zwiększać wrażliwość wątroby na insulinę poprzez aktywację receptorów GLP-1. Zwiększona wrażliwość na insulinę poprawia reakcję wątroby na insulinę, lepiej hamując wytwarzanie glukozy w wątrobie, zmniejszając syntezę kwasów tłuszczowych de novo, a tym samym łagodząc stłuszczenie wątroby.
Zastosowania i skutki GLP-3 w chorobach metabolicznych
(1) Zastosowania w cukrzycy
Efekty kontroli glikemii: GLP-3 wykazuje znaczący wpływ na kontrolę glikemii u pacjentów z metabolizmem typu 2. Według danych u pacjentów leczonych GLP-3 zaobserwowano istotne obniżenie poziomu hemoglobiny A1c (HbA1c). W randomizowanym, kontrolowanym badaniu z udziałem 353 pacjentów z metabolizmem typu 2, poziomy HbA1c w grupie leczonej GLP-3 spadły o 1,64% w stosunku do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie placebo nie zaobserwowano istotnej zmiany.
Porównanie z innymi lekami: W porównaniu z tradycyjnymi lekami przeciwcukrzycowymi, takimi jak metformina lub agoniści receptora GLP-1, GLP-3 wykazuje lepsze działanie kontrolujące poziom glukozy we krwi.
(2) Zastosowanie w otyłości
Efekty utraty wagi: GLP-3 wykazuje znaczną skuteczność w leczeniu otyłości. W badaniach klinicznych skierowanych do dorosłych otyłych pacjentów, po 48 tygodniach leczenia różnymi dawkami GLP-3 zaobserwowano znaczną utratę masy ciała. W jednym badaniu pacjenci leczeni dawką 12 mg GLP-3 doświadczyli średniej utraty masy ciała o 24,2% po 48 tygodniach w porównaniu z zaledwie 2,1% w grupie placebo. Ponadto 83% uczestników w grupie otrzymującej dużą dawkę osiągnęło utratę masy ciała o 15% lub więcej, znacznie przekraczając wskaźnik 2% w grupie placebo.
Efekty długoterminowe: GLP-3 dobrze utrzymuje efekty utraty wagi przez cały okres leczenia. Sugeruje to, że długotrwałe stosowanie może pomóc w utrzymaniu stabilnej wagi i zapobieganiu jej ponownemu przybieraniu na wadze, co jest korzystne w długotrwałym leczeniu otyłości.
(3) Zastosowanie w niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby
Redukcja tłuszczu w wątrobie: U pacjentów ze stłuszczeniową chorobą wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną i zawartością tłuszczu w wątrobie ≥10%, leczenie GLP-3 spowodowało znaczne zmniejszenie zawartości tłuszczu w wątrobie. W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo, po 24 tygodniach zawartość tłuszczu w wątrobie zmniejszyła się o 81,4% i 82,4% w porównaniu z wartością wyjściową, odpowiednio w grupach otrzymujących dawki 8 mg i 12 mg, podczas gdy w grupie placebo wzrosła tylko o 0,3%.
Zalety i potencjał potrójnego agonisty
GLP-3 kompleksowo reguluje wiele szlaków patofizjologicznych chorób metabolicznych poprzez jednoczesną aktywację receptorów GIP, GLP-1 i GC. Od kontroli poziomu glukozy we krwi, kontroli masy ciała, po poprawę metabolizmu lipidów w wątrobie, ten wielokierunkowy mechanizm działania teoretycznie zapewnia bardziej kompleksową korektę zaburzeń metabolicznych w porównaniu z lekami ukierunkowanymi na jeden cel, wykazując potencjał w leczeniu złożonej etiologii chorób metabolicznych. Istniejące dane z badań klinicznych pokazują, że GLP-3 osiągnął znaczące efekty w leczeniu chorób metabolicznych, takich jak metabolizm, otyłość i niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby.
Wniosek
Jako nowy potrójny agonista GLP-3 jest obiecujący w leczeniu chorób metabolicznych.
Źródła
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Farmakoterapie poliagonistyczne w chorobach metabolicznych: nadzieje i nowe wyzwania [J]. Narkotyki, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Przegląd badanego leku GLP-3, nowego potrójnego agonisty w leczeniu otyłości [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD i in. 7792 Skuteczność GLP-3 w zmniejszaniu masy ciała i jego efektach kardiometabolicznych u dorosłych: przegląd systematyczny i metaanaliza [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8(Supplement_1):bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP i in. Agonista receptora trójhormonowego GLP-3 na otyłość – badanie fazy 2 [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell SA. Czy GLP-3 (LY3437943), agonista GLP-1, GIP i glukagonu, jest krokiem naprzód w leczeniu metabolizmu i otyłości?[J]. Opinia eksperta w sprawie narkotyków badawczych, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Produkt dostępny wyłącznie do celów badawczych:
