Per Cocer Peptides 
fa 18 dies
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
Visió general dels triples agonistes
En els darrers anys, amb l'aprofundiment de la investigació sobre la patogènesi de les malalties metabòliques, el desenvolupament de fàrmacs agonistes multiobjectiu dirigits a múltiples receptors hormonals s'ha convertit en un tema candent. GLP-3 és un nou triple agonista dels receptors del polipèptid insulinotròpic depenent de la glucosa (GIP), del pèptid semblant al glucagó-1 (GLP-1) i dels receptors del glucagó (GC).
(1) Bases fisiològiques de les funcions dels receptors hormonals
Receptor GIP: GIP és una hormona intestinal secretora d'insulina secretada per les cèl·lules K a l'intestí prim, alliberada ràpidament després dels àpats. En unir-se al receptor GIP, el GIP estimula la secreció d'insulina, i aquest efecte estimulador depèn de la glucosa, és a dir, a mesura que augmenten els nivells de glucosa en sang, el GIP millora el seu efecte secretor d'insulina, ajudant a mantenir els nivells estables de glucosa en sang. A més, el GIP participa en la regulació del metabolisme dels lípids, influint en la diferenciació d'adipòcits i l'acumulació de lípids.
Fig. 1. El tractament amb RETA o SEMA redueix el pes corporal i millora la glucosa en sang en dejú. b, el pes del teixit adipós blanc de l'epididima es va quantificar al punt final. c La glucosa en sang en dejú es va quantificar a la línia de base i durant tot l'estudi en els moments indicats fins al punt final. d S'informa de l'empelt de tumor o de la 'presa de tumor'.
Receptor GLP-1: el GLP-1 és secretat per les cèl·lules L intestinals i també té un efecte insulinotròpic depenent de la glucosa, millorant la síntesi i l'alliberament d'insulina, inhibint la secreció de glucagó i reduint la producció de glucosa hepàtica. El GLP-1 també retarda el buidatge gàstric, augmenta la sacietat i, per tant, redueix la ingesta d'aliments. Té efectes protectors i proliferatius sobre les cèl·lules beta pancreàtiques, ajudant a mantenir la funció pancreàtica.
3. Receptor GC:
Després d'unir-se al receptor GC, el glucagó actua principalment sobre el fetge promovent la glicogenòlisi i la gluconeogènesi, augmentant així els nivells de glucosa en sang. En el metabolisme dels lípids, afavoreix la lipòlisi, augmentant l'alliberament i l'oxidació d'àcids grassos per obtenir energia. En condicions fisiològiques normals, la secreció de glucagó s'inhibeix quan els nivells de glucosa en sang augmenten per mantenir l'equilibri de glucosa.
(2) Avantatges de l'acció triple agonista
Com a triple agonista, el GLP-3 pot activar simultàniament aquests tres receptors, exercint efectes sinèrgics. En activar els receptors GIP i GLP-1, millora la secreció d'insulina dependent de la glucosa, reduint de manera més eficaç els nivells de glucosa en sang. L'augment de la sacietat i el retard en el buidatge gàstric induït per l'activació del receptor GLP-1, juntament amb la lipòlisi promoguda per l'activació del receptor GC, contribueixen col·lectivament a la gestió del pes. Aquest mecanisme d'acció multidireccional proporciona una regulació més completa de diversos processos fisiopatològics associats a malalties metabòliques.
Mecanisme d'acció del GLP-3 en malalties metabòliques
Les malalties metabòliques són una classe d'afeccions causades per interrupcions en els processos metabòlics dins del cos, incloses condicions comunes com el metabolisme, l'obesitat i la malaltia del fetge gras no alcohòlic. El GLP-3 exerceix els seus efectes sobre aquestes malalties metabòliques a través de les seves propietats úniques de triple agonista.
(1) Mecanisme d'acció en diabetis
Regulació de la glucosa: el GLP-3 activa els receptors GIP i GLP-1, millorant la secreció d'insulina dependent de la glucosa. Quan els nivells de glucosa en sang augmenten, estimula amb més eficàcia les cèl·lules beta del pàncrees perquè segreguin insulina, afavorint la captació i utilització de glucosa, reduint així els nivells de glucosa en sang. En inhibir la secreció de glucagó i reduir la producció de glucosa hepàtica, estabilitza encara més els nivells de glucosa en sang. En assaigs clínics amb pacients amb metabolisme tipus 2, el tractament amb GLP-3 va donar lloc a reduccions significatives dels nivells de glucosa en sang en dejú i postprandial.
Protecció de les cèl·lules beta pancreàtiques: l'activació del receptor GLP-1 no només promou la secreció d'insulina sinó que també té un efecte protector i proliferatiu sobre les cèl·lules beta pancreàtiques. El GLP-3 pot aconseguir-ho activant contínuament el receptor GLP-1, alentint l'apoptosi de les cèl·lules beta, augmentant el seu nombre i funció, millorant així la capacitat de secreció d'insulina i mantenint nivells estables de glucosa en sang a llarg termini.
(2) Mecanisme d'acció en l'obesitat
Regulació de la ingesta d'energia: el GLP-3 activa els receptors GLP-1, retardant el buidatge gàstric, allargant el temps de retenció dels aliments a l'estómac, augmentant la sacietat i reduint la ingesta d'aliments. Pot actuar sobre el sistema nerviós central per regular els neurotransmissors relacionats amb la gana, com ara inhibir l'alliberament d'orexina, reduir encara més la gana i, per tant, controlar la ingesta d'energia.
Augment de la despesa energètica: l'activació del receptor GC afavoreix la lipòlisi, augmentant l'alliberament i l'oxidació d'àcids grassos per a la producció d'energia. L'oxidació dels àcids grassos proporciona energia al cos, redueix l'emmagatzematge de greix i ajuda a la pèrdua de pes. L'activació del receptor GIP també participa en la regulació del metabolisme energètic, augmentant la despesa energètica.
Figura 2 El tractament amb RETA redueix el pes corporal i l'adipositat, millora la glucosa en sang en dejú. a S'informa de canvis percentuals en el pes corporal respecte a l'inici. b El teixit adipós blanc de l'epidídim es va pesar al punt final i es va normalitzar al pes corporal total. c La glucosa en sang en dejú es va quantificar a la línia de base i durant tot l'estudi en els moments indicats fins al punt final.
(3) Mecanisme d'acció en la malaltia del fetge gras no alcohòlic
Metabolisme lipídic hepàtic millorat: el GLP-3 activa el receptor GC, afavorint la descomposició i la β-oxidació del greix al fetge, reduint així l'acumulació de greix al fetge. L'activació dels receptors GIP i GLP-1 pot regular l'expressió de gens relacionats amb el metabolisme dels lípids al fetge, regulant l'expressió de transportadors d'àcids grassos i oxidases d'àcids grassos, afavorint així la captació i oxidació d'àcids grassos i millorant encara més el metabolisme dels lípids hepàtics.
Sensibilitat millorada a la insulina: tot i que millora la regulació de la glucosa i augmenta la secreció d'insulina, el GLP-3 pot millorar la sensibilitat hepàtica a la insulina activant els receptors GLP-1. La sensibilitat millorada a la insulina millora la resposta del fetge a la insulina, inhibint millor la producció de glucosa hepàtica, reduint la síntesi d'àcids grassos de novo i, per tant, alleujant l'esteatosi hepàtica.
Aplicacions i efectes del GLP-3 en les malalties metabòliques
(1) Aplicacions en diabetis
Efectes de control licèmic: GLP-3 demostra efectes significatius de control glucèmic en pacients amb metabolisme tipus 2. Segons les dades, els pacients tractats amb GLP-3 van mostrar una reducció significativa dels nivells d'hemoglobina A1c (HbA1c). En un assaig controlat aleatori que va incloure 353 pacients amb metabolisme tipus 2, els nivells d'HbA1c en el grup de tractament amb GLP-3 van disminuir un 1,64% respecte al valor inicial, mentre que no hi va haver cap canvi significatiu en el grup placebo.
Comparació amb altres fàrmacs: en comparació amb fàrmacs antidiabètics tradicionals com la metformina o els agonistes del receptor GLP-1, el GLP-3 demostra efectes superiors de control de la glucosa en sang.
(2) Aplicació en obesitat
Efectes de pèrdua de pes: GLP-3 demostra una eficàcia significativa en el tractament de l'obesitat. En assaigs clínics dirigits a pacients obesos adults, es va observar una pèrdua de pes significativa després de 48 setmanes de tractament amb diferents dosis de GLP-3. En un assaig, els pacients tractats amb una dosi de 12 mg de GLP-3 van experimentar una pèrdua de pes mitjana del 24,2% després de 48 setmanes, en comparació amb només el 2,1% del grup placebo. A més, el 83% dels participants del grup de dosis altes van aconseguir una pèrdua de pes del 15% o més, superant amb escreix la taxa del 2% del grup placebo.
Efectes a llarg termini: GLP-3 manté bé els efectes de pèrdua de pes durant tot el període de tractament. Això suggereix que l'ús a llarg termini pot ajudar a mantenir un pes estable i prevenir la recuperació de pes, la qual cosa és beneficiós per a la gestió a llarg termini de l'obesitat.
(3) Aplicació en la malaltia del fetge gras no alcohòlic
Reducció de greix hepàtic: en pacients amb malaltia hepàtica grassa associada a disfunció metabòlica i contingut de greix hepàtic ≥10%, el tractament amb GLP-3 va provocar una reducció significativa del contingut de greix hepàtic. En un assaig aleatoritzat, doble cec i controlat amb placebo, a les 24 setmanes, el contingut de greix hepàtic va disminuir un 81,4% i un 82,4% respecte a la línia inicial en els grups de dosis de 8 mg i 12 mg, respectivament, mentre que el grup placebo va augmentar només un 0,3%.
Avantatges i potencial del triple agonista
GLP-3 regula de manera integral múltiples vies fisiopatològiques de malalties metabòliques activant simultàniament els receptors GIP, GLP-1 i GC. Des del control de la glucosa en sang, la gestió del pes fins a la millora del metabolisme dels lípids hepàtics, aquest mecanisme d'acció multi-orientat ofereix teòricament una correcció més completa dels trastorns metabòlics en comparació amb els fàrmacs d'un sol objectiu, demostrant el potencial per abordar la complexa etiologia de les malalties metabòliques. Les dades d'assaigs clínics existents mostren que el GLP-3 ha aconseguit efectes significatius en el tractament de malalties metabòliques com el metabolisme, l'obesitat i la malaltia del fetge gras no alcohòlic.
Conclusió
Com a triple agonista nou, el GLP-3 és prometedor per al tractament de malalties metabòliques.
Fonts
[1] Allard C, Cota D, Quarta C. Poly-Agonist Pharmacotherapies for Metabolic Diseases: Hopes and New Challenges[J]. Drogues, 2024,84(2):127-148.DOI:10.1007/s40265-023-01982-6.
[2] Kaur M, Misra S. Una revisió d'un fàrmac en recerca GLP-3, un nou agent agonista triple per al tractament de l'obesitat [J]. Revista Europea de Farmacologia Clínica, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.
[3] López DC, Pajimna JT, Milan MD, et al. 7792 Eficàcia del GLP-3 per a la reducció de pes i els seus efectes cardiometabòlics entre adults: una revisió sistemàtica i metaanàlisi [J]. Journal of the Endocrine Society, 2024,8 (Suplement_1): bvae163-bvae749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.
[4] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Agonista del receptor de triples hormones GLP-3 per a l'obesitat: un assaig de fase 2 [J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.
[5] Doggrell S A. El GLP-3 (LY3437943), un agonista del receptor de GLP-1, GIP i glucagó és un pas endavant en el tractament del metabolisme i l'obesitat?[J]. Opinió d'experts sobre drogues en recerca, 2023,32(5):355-359.DOI:10.1080/13543784.2023.2206560.
Producte disponible només per a ús en recerca:
